Fenformin
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Internationella läkemedelsnamn |
Administreringsvägar _ |
Oral |
| ATC-kod | |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.003.689 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C10H15N5 _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 205,265 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| Smältpunkt | 175 till 178 °C (347 till 352 °F) |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Fenformin är ett antidiabetiskt läkemedel från biguanidklassen . Det marknadsfördes som DBI av Ciba-Geigy, men drogs tillbaka från de flesta marknader i slutet av 1970-talet på grund av en hög risk för laktacidos , som var dödlig i 50 % av fallen.
Phenformin utvecklades 1957 av Ungar, Freedman och Seymour Shapiro , som arbetar för US Vitamin Corporation. Kliniska prövningar som påbörjades 1958 visade att det var effektivt, men med gastrointestinala biverkningar.
Giftighet
Fenforminförsäljningen började minska i USA från 1973 på grund av negativa försöksstudier och rapporter om laktacidos. I oktober 1976 rekommenderade FDA:s rådgivande kommitté för endokrinologi och metabolism att fenformin skulle avlägsnas från marknaden. FDA inledde formella förfaranden i maj 1977, vilket ledde till att det slutligen drogs tillbaka den 15 november 1978.
År 1977 tog 385 000 patienter med diabetes i tidigt stadium fenformin i USA. Ralph Naders Health Research Group satte den amerikanska regeringen under press att förbjuda drogen. Ciba-Geigy Corp gjorde motstånd och hävdade att det inte fanns något tillfredsställande alternativ för många patienter. Men i juli förklarade FDA läkemedlet som en "överhängande fara för folkhälsan" och gav läkarna 90 dagar på sig att byta till en alternativ behandling (som insulin, dietrestriktioner eller andra droger). Från och med 2008 var fenformin fortfarande lagligt tillgängligt i Italien, Brasilien, Uruguay, Kina, Polen, Grekland och Portugal och fall av fenformin-inducerad laktacidos fortsatte att rapporteras över hela världen. I Hongkong, där fenformin är förbjudet, inträffade fall av fenformin-inducerad laktacidos efter att ha tagit kinesiska patentskyddade läkemedel, som påstår sig vara växtbaserade, som förvanskats med fenformin. I USA återkallade FDA 2001 kinesiska "växtbaserade produkter" som innehåller fenformin.
Det relaterade läkemedlet metformin är avsevärt säkrare än fenformin, med tre fall av laktacidos per 100 000 patientår jämfört med 64 fall per 100 000 patientår, och de är oftast begränsade till patienter med nedsatt njurfunktion.
Kemi och farmakokinetik
Fenforminhydroklorid är ett vitt kristallint pulver med en smältpunkt på 175–178 °C; den är löslig vid 1 på 8 delar vatten och 1 på 15 delar etanol och praktiskt taget olöslig i kloroform och eter. [ Citat behövs ] Phenformin är mindre polärt och mer lipidlösligt och uppvisar en högre affinitet för mitokondriella membran än metformin. Dess dissociationskonstant (pKa) är 2,7, 11,8 (vid 32 °C) och log P = –0,8. [ citat behövs ]
Fenformin absorberas väl efter oral administrering. Den huvudsakliga metaboliska reaktionen är aromatisk hydroxylering för att bilda 4-hydroxifenformin, som sedan konjugeras med glukuronsyra. Upp till cirka 50 % av en dos utsöndras i urinen inom 24 timmar, cirka två tredjedelar i form av oförändrat läkemedel och en tredjedel som hydroximetaboliten. Efter en oral engångsdos på 50 mg till åtta försökspersoner uppnåddes maximala plasmakoncentrationer på 0,08–0,18 mg/L (medelvärde 0,13) på cirka 3 timmar; plasmakoncentrationerna var högre hos fyra försökspersoner som var dåliga metaboliserare av debrisokin jämfört med de fyra omfattande metaboliserarna. Efter dagliga orala doser på 50 mg tre gånger om dagen till åtta försökspersoner rapporterades plasmakoncentrationer på 0,10–0,24 mg/L (medelvärde 0,18) 2 timmar efter en dos. Plasmahalveringstid för fenformin är 10–15 timmar. Fenforminproteinbindningen i plasma är cirka 12–20 %. [ citat behövs ]
Forskning
Vladimir Dilman föreslog först 1971 att biguanider som metformin och fenformin kan ha potential att behandla cancer, förebygga cancer och förlänga livet, en idé som sedan stöddes av in vitro- och djurstudier, såväl som en uppenbar minskning av förekomsten av cancer hos personer som tar metformin för diabetes.
Laboratoriestudier tillskriver dessa uppenbara effekter hämning av mTOR , hämning av komplex I , där fenformin är en mer potent hämmare än metformin. Det verkar som om hämning av komplex I kan orsaka minskad TCA-cykel mellanproduktion och minskad mitokondriell ATP -produktion vilket resulterar i AMPK- aktivering och lägre mTOR- aktivitet.