Diffust storcelligt B-cellslymfom associerat med kronisk inflammation

Diffust storcelligt B-cellslymfom associerat med kronisk inflammation
Andra namn	Epstein-Barr-virus-associerat diffust storcellslymfom associerat med kronisk inflammation; pyothorax-associerat lymfom
Specialitet	Hematologi , onkologi
Symtom	Smärta vid tumörställen
Komplikationer	Sprid till andra vävnader
Diagnostisk metod	Histologi av biopsierad vävnad
Prognos	bevakad
Frekvens	sällsynt

Diffusa storcelliga B-cellslymfom associerade med kronisk inflammation (DLBCL-CI) är en subtyp av diffusa storcelliga B-cellslymfom och en sällsynt form av Epstein-Barr-virus-associerade lymfoproliferativa sjukdomar , dvs tillstånd där lymfocyter infekterade med Epstein -Barr-virus (EBV) sprider sig överdrivet i en eller flera vävnader. EBV infekterar ~95% av världens befolkning för att inte orsaka några symtom , mindre ospecifika symtom eller infektiös mononukleos . Viruset går sedan in i en latensfas där den infekterade individen blir en livstids asymtomatisk bärare av viruset. Några veckor, månader, år eller decennier därefter utvecklar en mycket liten del av dessa bärare, särskilt de med immunbrist, någon av olika EBV-associerade benigna eller maligna sjukdomar.

De EBV-associerade sjukdomarna inkluderar: 1) vissa fall av icke-lymfoproliferativa störningar såsom Alice i Underlandets syndrom , cerebellär ataxi , särskilt barndomsfall av denna störning , och två autoimmuna sjukdomar , multipel skleros och systemisk lupus erythematos ; 2) icke-lymfoida cancerformer såsom EBV+ magcancer , de flesta om inte alla fall av nasofarynxcancer och vissa fall av mjukdelssarkom och leiomyosarkom ; och 3) Epstein-Barr-virus-associerade lymfoproliferativa sjukdomar såsom kronisk aktiv EBV-infektion , EBV+ hemofagocytisk lymfohistiocytos , EBV+ Burkitt lymfom , EBV+ Hodgkin-lymfom och EBV+ diffusa stora B-cells-lymfom, som inkluderar DLB a-CL- subtyper, som inkluderar .

DLBCL-CI är en mycket aggressiv malignitet som oftast drabbar äldre män. I denna sjukdom prolifererar EBV-infekterade B-cellslymfocyter som finns på platser med kronisk inflammation som är avskärmade från immunsystemet överdrivet, förvärvar pro-maligna genförändringar och bildar så småningom en tumörmassa. Den historiskt vanligaste formen av DLBCL-CI, ofta kallad pyothorax-associerat lymfom (PAL), exemplifierar denna sjukdom. PAL utvecklas i kraftigt inflammerade pleurahålor kan flera år efter att en pneumothorax medicinskt inducerats för att kollapsa en lob eller hela lungan för att behandla pleurit orsakad av ett annars okontrollerbart inflammatoriskt tillstånd, vanligtvis (dvs. ~80% av alla PAT-fall) lungtuberkulos . Pleuralhålan och den inflammatoriska pusen i den tros skydda de EBV-infekterade B-cellerna från immunattacker. Med tanke på minskningen av förekomsten av kronisk pleural tuberkulos och det praktiska övergivandet av terapeutisk pneumothorax för att behandla kronisk pleurainflammation, påträffas PAT sällan idag. För närvarande diagnostiseras DLBCL-CI på andra platser med kronisk inflammation som är eller verkar vara avstängda från immunsystemet, såsom infekterade leder och ben eller områden i och runt främmande kroppar .

Under 2017 inkluderade Världshälsoorganisationen provisoriskt fibrinassocierat diffust stort B-cellslymfom (FA-DLBCL) som en form av DLBCL-CI. I likhet med DLBCL-CI är FA-DLBCL ett diffust storcelligt B-cellslymfom som uppstår på immunologiskt sekvestrerade platser (t.ex. kroppshåligheter , främmande kroppar). Till skillnad från DLBCL-CI utvecklas dock FA-DLBCL oftast på platser där fibrin , en nedbrytningsprodukt av blodkoaguleringsfaktorn , fibrinogen , bildas och avsätts på onormala vävnader i kroppshåligheter eller runt främmande kroppar. FA-DLBCL skiljer sig också från DLBCLCI genom att det vanligtvis uppträder som infiltrat snarare än tumörer och är en mycket mindre aggressiv och i många fall en relativt godartad sjukdom. Här beaktas det i differentialdiagnosen av DLBCL-CI och beskrivs mer fullständigt på annat håll (se fibrinassocierat diffust storcelligt B-cellslymfom) .

Presentation

Individer som uppvisar PAL-formen av DLBCL-CI har vanligtvis varit äldre män (förhållande mellan män och kvinnor 4:1 till 12:1) med en medianålder på 67 år (intervall 46–86 år). De flesta av dessa individer har varit japaner med en lång (median 37 år) historia av pyothorax på grund av tuberkulos som tidigare behandlats med en pneumothorax. Ovanliga fall av PAT har dock rapporterats i västländer, hos icke-japanska individer, hos individer som inte hotades av pneumothorax och/eller hos individer som hade andra orsaker än tuberkulos för sin pyothorax. Patienter med PAL uppvisar vanligtvis rygg- och/eller bröstsmärtor, hosta, feber, andfåddhet och radiologiska tecken på en pleuraltumör som kan vara mycket stor. Tumören kan sträcka sig in i bröstväggen, revbenen, lungvävnaden, lymfkörtlarna i mediastinum och diafragman men har vanligtvis inte spridit sig utanför dessa områden, dvs. undersökningar av perifert blod, benmärg och distala lymfkörtlar visar vanligtvis inga bevis av sjukdomen. Individer med icke-PAL-former av DLBCL-CI uppvisar tumörtillväxt i eller runt beninfektioner, hudsår , venösa sår , metalliska implantat , konstgjorda hjärtklaffar , intrauterina preventivmedel och implanterat kirurgiskt nät . Presentationen av dessa fall liknar den för PAL: drabbade individer är oftast medelålders eller äldre män som har en långvarig (nästan alltid >10 år) historia av inflammation, nyligen har utvecklat smärta och lokal svullnad, och radiologisk undersökning har en diskret, ibland stor, tumörmassa på det inblandade stället.

Patogenes

DLBCL-CI utvecklas i slutna utrymmen som är eller kan vara sekvestrerade från immunsystemet ; dessa utrymmen tillåter överlevnad och tillväxt av cancerceller eftersom de är avskurna från cirkulationen och har minskningar i olika komponenter i immunsystemet, såsom cytotoxiska T-celler . De neoplastiska B-cellerna i dessa utrymmen bär EBV-viruset i stadium III latens (se EBV-latensinfektioner ) och uttrycker därför följande virusprodukter: 1) Epstein-Barr-virus nukleärt antigen 2 (EBNA-2) (ett protein som stimulerar infekterade celler för att göra >300 genprodukter av vilka några, t.ex. proteinprodukten från MYC- proto-onkogenen , Myc, främjar dessa cellers proliferation, överlevnad och malignitet); 2) två Epstein-Barr-viruskodade små RNA , EBER 1 och 2, som får infekterade celler att producera interleukin 6 (ett protein som stimulerar dessa celler att proliferera) och interleukin 10 (ett protein som hjälper dessa celler att undvika attacker från värdcytotoxiska T-celler och blockerar även deras apoptossvar och därigenom förlänger deras överlevnad); och 3) LMP-1 , ett protein som reglerar de infekterade cellernas mognad och främjar deras uttryck av NF-KB och BCL2 (som är cellsignalerande proteiner som blockerar de infekterade cellernas apoptossvar och stimulerar deras proliferation). De neoplastiska cellerna i denna sjukdom visar också mutationer i deras p53- tumörsuppressorgen , deletion av TNFAIP3 -genen (vars produktprotein hämmar NF-KB-aktivering) och abnormiteter i uttrycket av andra gener. DLBCL-CI verkar därför vara ett lymfom som drivs av EBV-inducerade förändringar i uttrycket av olika gener som reglerar det maligna beteendet hos de B-celler som det infekterar. Utvecklingen och utvecklingen av denna sjukdom beror på dess utveckling i en miljö som ger skydd mot immunsystemet. Och de neoplastiska B-cellerna i denna sjukdom är aktiverade B-celler (dvs. ABC). DLBCL-subtyper orsakade av ABC är mycket mer aggressiva än de som orsakas av andra B-cellstyper, dvs germinal center B-celler (GBC) eller oklassificerbara B-celler. ABC-basen för DLBCL-CI bidrar sannolikt till dess aggressivitet.

Diagnos

Diagnosen av DLBCL-CI är starkt beroende av patientens historia, närvaron av en tumör med lämplig histologi och bevis som indikerar EBV-infektion. Patienten bör ha en historia av långvarig kronisk inflammation på ett ställe som är känt eller tros vara avstängt från immunsystemet, såsom pleurautrymmet, hudsår eller främmande kropp. Lesionerna, som i allmänhet är tumörösa snarare än infiltrerande, bör bestå av stora celler som liknar centroblaster , immunoblaster eller, mindre vanligt, anaplastiska , dvs dåligt differentierade , celler som är arrangerade i ett diffust mönster. De flesta av dessa stora celler bör vara B-celler som identifieras genom deras uttryck av B-cellsmarkörproteiner (t.ex. CD20 , CD79a , PAX5 och IRF4 ) genom immunfärgningsmetoder . Dessa celler visar ofta mutationer i P53 -genen, överuttryck av Myc- proteinet och deletion av TNFAIP3 -genen och måste i alla fall visa tecken på EBV-infektion, vilket oftast bestäms vara att detektera uttrycket av detta viruss mikroRNA -produkt, EBER-1 av polymeraskedjereaktionsanalys . Typiskt identifieras de neoplastiska cellerna som ABC snarare än GBC eller oklassificerbara celler genom genuttrycksprofilering . Förutom de neoplastiska B-cellerna innehåller dessa lesioner ofta icke-neoplastiska vita blodkroppar såsom T-cellslymfocyter , plasmacyter och/eller plasmavyteliknande celler. Vävnadsbakgrunden i dessa lesioner visar vanligtvis fibrös förtjockning.

Differentialdiagnos

DLBCL-CI måste skiljas från fibrinassocierat diffust storcellslymfom (FA-DLBCL) och Epstein-Barr-viruspositivt diffust storcelligt B-cellslymfom, ej annat specificerat (EBV+ DLBCL, NOS).

• I likhet med DLBCL-CI är FA-DLBCL ett aktiverat B-cells-(dvs. ABC)-typ B-cellslymfom som drivs av EBV-infektion (latensstadium III) som utvecklas i utrymmen som är kända eller tros vara sekvestrerade från immunsystemet. Till skillnad från DLBCL-CI är FA-DLB vanligtvis inte associerat med lokala symtom (t.ex. smärta) eller systemiska symtom (t.ex. feber) och upptäcks ofta som ett tillfälligt infiltrat snarare än en massa som utvecklas: i pseudocystor i mjälten , binjure , eller retroperitoneum ; i hydroceles eller cystor i testiklarna eller andra organ; i eller runt hematom i det subdurala utrymmet , testiklar eller främmande kroppar; i tromber (dvs. blodproppar) i stora artärer; i myxom (dvs bindvävstumörer) i hjärtats vänstra förmak ; och runt konstgjorda hjärtklaffar; eller bröstimplantat . Histologiskt består dessa infiltrat, liknande DLBCL-CI, av stora B-celler. Till skillnad från DLBCL-CI utvecklas dessa lesioner i, på eller runt långvariga hamartom , pseudocyster , hjärtmyxomer , hjärtklaffproteser , trombbelastade endovaskulära transplantat, hematom , hydroceles och höftprotesimplantat . Infiltrationerna består av ark, band eller kluster av prolifererande stora B-celler i avaskulär vävnad som ofta är belagda med eller innehåller rikligt med fibrin och en brist på eller fullständig frånvaro av andra typer av inflammatoriska celler. Infiltraten sprids vanligtvis inte utanför sina ursprungliga platser och det finns inga tecken på lymfkörtel, mjälte eller annan vävnadsinblandning: FA-DLBCL verkar ofta vara en icke-malign proliferation av EBV+ stora B-celler som inte kan föröka sig och överleva lång sikt utanför de sekvestrerade platserna. Medan DLBCL-CI, särskilt i sin PAL-form, är ett aggressivt lymfom med en femårig överlevnadsgrad på 20–35 %, har FA-DLBCL vanligtvis ett mycket gynnsamt resultat förutom när det involverar hjärtat (t.ex. vid myxomas eller på protesklaffar) eller kärlstrukturer (t.ex. på trombfyllda kärltransplantat), i vilka fall livshotande kardiovaskulära komplikationer, särskilt stroke, kan uppstå.
• EBV+ DLBCL, NOS särskiljs från DLBCL-CI genom att det: 1) förekommer övervägande i Östasien och Mexiko och mindre vanligt i Europa och USA; 2) utvecklas oftast hos individer som är immunbristande på grund av HIV/AIDS eller immunsupprimerande läkemedelsbehandling mot avstötning efter solid organtransplantation eller i sällsynta fall känd som Richter-transformationen , är en progression av etablerad kronisk lymfatisk leukemi ; 3) förekommer oftast hos medelålders och äldre men har även beskrivits hos yngre individer; 4) uppvisar vanligtvis systemiska symtom såsom feber, nattliga svettningar, viktminskning; 5) involverar infiltration av EBV-infekterade B-celler (stadium III eller stadium II latens) i den övre mag-tarmkanalen , lungorna, övre luftvägarna och/eller andra organ och 6) består av variabel histologi med infiltrativa lesioner som består av vissnaranaplastiska celler och framträdande Reed-Sternberg-liknande celler inbäddade i en bakgrund av histiocyter och lymfocyter;, immunoblaster eller centroblaster . Dessa histologiska egenskaper åtföljs vanligtvis av invasionen och förstörelsen (dvs nekros ) av små blodkärl.

Behandling

Medan DLBCL-CI är en aggressiv malignitet, bör dess behandling, särskilt vid lokaliserad sjukdom, innefatta ansträngningar för att avlägsna dess underliggande inflammatoriska orsaker. Till exempel är PAL en särskilt aggressiv form av DLBCL-CI. Icke desto mindre behandlar kirurgiskt avlägsnande av pleuratumören effektivt de få fall där den är mycket lokaliserad och av låg grad. Historiskt har allvarliga fall av PAL behandlats med kemoterapiregimer såsom CHOP (dvs cyklofosfamid , hydroxydoxorubicin , vinkristin och prednison ); Den totala överlevnaden med denna regim har varit dålig, t.ex. ~21% efter 5 år. På senare tid har PAL behandlats med immunokemoterapiregimen R-CHOP, dvs CHOP plus det immunoterpeutiska medlet rituximab . Rituximab är en kommersiell monoklonal antikropp som binder till CD20-cellytproteinet på B-celler för att därigenom rikta in sig på dessa celler för attack av värdens adaptiva immunsystem . Tillägget av rituximab till kemoterapiregimer som CHOP har avsevärt förbättrat prognosen för de flesta DLBCL-varianter och måttligt förbättrat resultatet hos patienter med Epstein-Barr-virus-positivt diffust storcelligt B-cellslymfom, inte någon annan specificerad variant av DLBCL. Det finns för få rapporter om behandling av icke-PAL-former av DLBCL-CI för att kunna ge rekommendationer även om R-CHOP-kuren används som förstahandsbehandling för svåra DLBCL-CI-fall som inte är PAT. R-CHOP-regimentet eller liknande immunokemoterapeutisk regim (t.ex. EPOCH , dvs rituximab plus etoposid , prednisolon, oncovin, cyklofosfamid och hydroxydaunorubicin) kan visa sig användbar för behandling av DLBCL-CI.

Nya behandlingsstudier

En interventionell fas II klinisk prövning som testar effektiviteten och säkerheten av R-CHOP kontra R-CHOP plus lenalidomid (oklar verkningsmekanism) hos 570 tidigare obehandlade deltagare med olika former av DLBCL, inklusive DLBCL-CI, har avslutat rekryteringen av deltagare. Den har ett beräknat slutdatum för studien den 3 augusti 2022.

En klinisk fas II-studie rekryterar individer för att studera hur väl nivolumab med eller utan varlilumab fungerar vid behandling av patienter med aggressiva B-cellslymfom, inklusive DLBCL-CI, som har kommit tillbaka, eller inte svarar, på immunterapi med någon av dessa monoklonala antikroppar.

En klinisk fas I-prövning rekryterar individer för att studera biverkningarna och effekten av CD19/CD22 chimära antigenreceptor-T-celler (dvs. T-celler från ett donatorpatent erhålls, konstruerade för att attackera celler som uttrycker CD19 eller CD22 och sedan injiceras tillbaka till givaren) när det ges tillsammans med kemoterapi vid behandling av patienter med DLBCL, inklusive DLBCL-CI, eller akut lymfoblastisk leukemi av B-celler. Endast individer vars neoblastiska B-celler uttrycker CD19-cellytproteinet är berättigade att delta i denna studie.