Cyclol

Figur 1: I den klassiska cyklolreaktionen är två peptidgrupper kopplade med en NC'-bindning, vilket omvandlar karbonylsyren till en hydroxylgrupp. Även om denna reaktion sker i ett fåtal cykliska peptider, missgynnas den av fri energi , främst för att den eliminerar resonansstabiliseringen av peptidbindningen . Denna reaktion var grunden för Dorothy Wrinchs cyklolmodell av proteiner.

Cyklolhypotesen är den nu misskrediterade första strukturella modellen av ett veckat , globulärt protein , formulerat på 1930-talet. Den baserades på cyklolreaktionen av peptidbindningar som föreslagits av fysikern Frederick Frank 1936, där två peptidgrupper är kemiskt tvärbundna. Dessa tvärbindningar är kovalenta analoger av de icke-kovalenta vätebindningarna mellan peptidgrupper och har observerats i sällsynta fall, såsom ergopeptiderna .

antog matematikern Dorothy Wrinch i en serie av fem artiklar i slutet av 1930-talet en strukturell modell av globulära proteiner. Hon postulerade att, under vissa förhållanden, kommer aminosyror spontant att göra det största möjliga antalet cykloltvärbindningar, vilket resulterar i cyklolmolekyler och cykloltyger . Hon föreslog vidare att klotformiga proteiner har en tertiär struktur som motsvarar platoniska fasta ämnen och halvregelbundna polyedrar bildade av cykloltyger utan fria kanter. I motsats till själva cyklolreaktionen har dessa hypotetiska molekyler, tyger och polyedrar inte observerats experimentellt. Modellen har flera konsekvenser som gör den energimässigt osannolik, såsom steriska sammandrabbningar mellan proteinsidokedjorna. Som svar på sådan kritik föreslog JD Bernal att hydrofoba interaktioner är främst ansvariga för proteinveckning , vilket verkligen bekräftades.

Historiska sammanhang

  Vid mitten av 1930-talet hade analytiska ultracentrifugeringsstudier av Theodor Svedberg visat att proteiner hade en väldefinierad kemisk struktur och inte var aggregationer av små molekyler. Samma studier verkade visa att molekylvikten hos proteiner föll i ett fåtal väldefinierade klasser relaterade till heltal, såsom _Mw = 2 ^p 3 ^q Da , där p och q är icke-negativa heltal. Det var dock svårt att bestämma den exakta molekylvikten och antalet aminosyror i ett protein. Svedberg hade också visat att en förändring i lösningsförhållandena kan få ett protein att demonteras till små subenheter, nu känt som en förändring i kvartär struktur .

Den kemiska strukturen av proteiner var fortfarande under debatt vid den tiden. Den mest accepterade (och i slutändan korrekta) hypotesen var att proteiner är linjära polypeptider , dvs ogrenade polymerer av aminosyror kopplade med peptidbindningar . Ett typiskt protein är dock anmärkningsvärt långt - hundratals aminosyrarester - och flera framstående forskare var osäkra på om sådana långa linjära makromolekyler kunde vara stabila i lösning. Ytterligare tvivel om proteiners polypeptidnatur uppstod eftersom vissa enzymer observerades klyva proteiner men inte peptider, medan andra enzymer klyver peptider men inte veckade proteiner. Försök att syntetisera proteiner i provröret misslyckades, främst på grund av aminosyrornas chiralitet ; naturligt förekommande proteiner är sammansatta av endast vänsterhänta aminosyror. Därför övervägdes alternativa kemiska modeller av proteiner, såsom diketopiperazinhypotesen av Emil Abderhalden . Men ingen alternativ modell hade ännu förklarat varför proteiner endast ger aminosyror och peptider vid hydrolys och proteolys. Såsom klargjorts av Linderstrøm-Lang visade dessa proteolysdata att denaturerade proteiner var polypeptider, men inga data hade ännu erhållits om strukturen av veckade proteiner; sålunda kan denaturering involvera en kemisk förändring som omvandlar veckade proteiner till polypeptider.

Processen med proteindenaturering ( till skillnad från koagulering ) hade upptäckts 1910 av Harriette Chick och Charles Martin , men dess natur var fortfarande mystisk. Tim Anson och Alfred Mirsky hade visat att denaturering var en reversibel tvåtillståndsprocess som resulterar i att många kemiska grupper blir tillgängliga för kemiska reaktioner, inklusive klyvning av enzymer. År 1929 Hsien Wu korrekt att denaturering motsvarade proteinutveckling, en ren konformationsförändring som resulterade i exponeringen av aminosyrasidokedjor för lösningsmedlet. Wus hypotes framfördes också självständigt 1936 av Mirsky och Linus Pauling . Ändå kunde proteinforskare inte utesluta möjligheten att denaturering motsvarade en kemisk förändring i proteinstrukturen, en hypotes som ansågs vara en (avlägsen) möjlighet fram till 1950-talet.

Röntgenkristallografi hade precis börjat som en disciplin 1911 och hade utvecklats relativt snabbt från enkla saltkristaller till kristaller av komplexa molekyler som kolesterol . Men även de minsta proteinerna har över 1000 atomer, vilket gör att bestämma deras struktur mycket mer komplex. 1934 Dorothy Crowfoot Hodgkin tagit kristallografiska data om strukturen av det lilla proteinet insulin , även om strukturen för det och andra proteiner inte löstes förrän i slutet av 1960-talet. Banbrytande röntgenfiberdiffraktionsdata hade emellertid samlats in i början av 1930-talet för många naturliga fibrösa proteiner som ull och hår av William Astbury , som föreslog att "globulära proteiner i allmänhet kan vikas från element som i huvudsak liknar elementen i fibrösa proteiner ."

Eftersom proteinstrukturen var så dåligt förstått på 1930-talet var de fysiska interaktionerna som var ansvariga för att stabilisera den strukturen likaså okända. Astbury antog att strukturen hos fibrösa proteiner stabiliserades av vätebindningar i β-ark. Idén att globulära proteiner också stabiliseras av vätebindningar föreslogs av Dorothy Jordan Lloyd 1932, och försvarades senare av Alfred Mirsky och Linus Pauling . Vid en föreläsning 1933 av Astbury för Oxford Junior Scientific Society, föreslog fysikern Frederick Frank att det fibrösa proteinet α-keratin skulle kunna stabiliseras genom en alternativ mekanism, nämligen kovalent tvärbindning av peptidbindningarna genom cyklolreaktionen ovan. Cykloltvärbindningen drar de två peptidgrupperna nära varandra; N- och C-atomerna är separerade med ~1,5 Å , medan de är separerade med ~3 Å i en typisk vätebindning . Idén fascinerade JD Bernal , som föreslog den för matematikern Dorothy Wrinch som möjligen användbar för att förstå proteinstruktur.

Grundläggande teori

Figur 2: Alanincyklol-6-molekylen som föreslagits av Dorothy Wrinch är en cyklisk hexapeptid i vilken tre peptidgrupper är sammansmälta genom cyklolreaktioner till en central ring. De tre yttre (osammansatta) peptidgrupperna är inte plana, utan har en diedrisk vinkel ω=60°. De tre röda atomerna i den centrala ringen representerar hydroxylgrupperna som bildas av cyklolreaktionerna, medan de tre yttre röda atomerna representerar syre i karbonylgrupper. De inre syreatomerna separeras med endast 2,45 Å , vilket är extremt nära även för vätebundna atomer . Denna hypotetiska molekyl har inte observerats i naturen.

Wrinch utvecklade detta förslag till en fullfjädrad modell av proteinstruktur . Den grundläggande cyklolmodellen lades upp i hennes första uppsats (1936). Hon noterade möjligheten att polypeptider kan cyklisera för att bilda slutna ringar ( sant ) och att dessa ringar kan bilda interna tvärbindningar genom cyklolreaktionen (också sant, även om det är sällsynt). Under antagandet att cyklolformen av peptidbindningen kunde vara mer stabil än amidformen drog Wrinch slutsatsen att vissa cykliska peptider naturligt skulle göra det maximala antalet cyklolbindningar (såsom cyklol 6 , figur 2). Sådana cyklolmolekyler skulle ha hexagonal symmetri om de kemiska bindningarna antogs ha samma längd, ungefär 1,5 Å ; som jämförelse har NC- och CC-bindningarna längderna 1,42 Å respektive 1,54 Å.

Dessa ringar kan förlängas i oändlighet för att bilda ett cykloltyg (Figur 3). Sådana tyger uppvisar en lång räckvidd, kvasikristallin ordning som Wrinch kände sannolikt fanns i proteiner, eftersom de måste packa hundratals rester tätt. En annan intressant egenskap hos sådana molekyler och tyger är att deras aminosyrasidokedjor pekar axiellt uppåt från endast en sida; den motsatta sidan har inga sidokedjor. Således är ett ansikte helt oberoende av den primära sekvensen av peptiden, vilket Wrinch förmodade kan stå för sekvensoberoende egenskaper hos proteiner.

I sin första artikel sa Wrinch tydligt att cyklolmodellen bara var en arbetshypotes , en potentiellt giltig modell av proteiner som skulle behöva kontrolleras. Hennes mål i denna artikel och dess efterföljare var att föreslå en väldefinierad testbar modell, att räkna ut konsekvenserna av dess antaganden och att göra förutsägelser som kunde testas experimentellt. I dessa mål lyckades hon; men inom några år visade experiment och ytterligare modellering att cyklolhypotesen var ohållbar som modell för globulära proteiner.

Stabiliserande energier

Figur 3: Stickmodell av alanincykloltyget föreslagit av Dorothy Wrinch . Cyklotyget liknar konceptuellt ett beta-ark , men mer enhetligt och lateralt tätare. Tyget har stora "lacuner" arrangerade i ett hexagonalt mönster, där tre C ^β -atomer (visade i grönt) och tre H ^α -atomer (visade i vitt) konvergerar på en (relativt) tom plats i tyget. De två sidorna av tyget är inte likvärdiga; alla C ^β -atomer kommer ut från samma sida, vilket är den "övre" sidan här. De röda atomerna representerar hydroxylgrupper (inte karbonylgrupper) och kommer ut (i uppsättningar om tre) från båda sidor av tyget; de blå atomerna representerar kväve. Denna hypotetiska struktur har inte observerats i naturen.

I två tandembrev till redaktören (1936) tog Wrinch och Frank upp frågan om huruvida cyklolformen av peptidgruppen verkligen var mer stabil än amidformen. En relativt enkel beräkning visade att cyklolformen är betydligt mindre stabil än amidformen. Därför skulle cyklolmodellen behöva överges om inte en kompenserande energikälla kunde identifieras. Inledningsvis föreslog Frank att cyklolformen skulle kunna stabiliseras genom bättre interaktioner med det omgivande lösningsmedlet; senare antog Wrinch och Irving Langmuir att hydrofob association av opolära sidokedjor ger stabiliserande energi för att övervinna den energiska kostnaden för cyklolreaktionerna.

Labiliteten av cyklolbindningen sågs som en fördel med modellen, eftersom den gav en naturlig förklaring till egenskaperna hos denaturering ; återgång av cyklolbindningar till deras mer stabila amidform skulle öppna upp strukturen och göra det möjligt för dessa bindningar att attackeras av proteaser , i enlighet med experiment. Tidiga studier visade att proteiner som denaturerats av tryck ofta är i ett annat tillstånd än samma proteiner som denaturerats av hög temperatur , vilket tolkades som möjligt att stödja cyklolmodellen för denaturering.

Langmuir-Wrinch-hypotesen om hydrofob stabilisering delade i cyklolmodellens fall, främst på grund av inflytandet från Linus Pauling , som gynnade hypotesen att proteinstrukturen stabiliserades av vätebindningar . Ytterligare tjugo år måste gå innan hydrofoba interaktioner erkändes som den främsta drivkraften i proteinveckning.

Sterisk komplementaritet

I sin tredje artikel om cykloler (1936) noterade Wrinch att många "fysiologiskt aktiva" substanser som steroider är sammansatta av sammansmälta hexagonala ringar av kolatomer och därför kan vara steriskt komplementära till ansiktet på cyklolmolekyler utan aminosyran . sidokedjor. Wrinch föreslog att sterisk komplementaritet var en av huvudfaktorerna för att avgöra om en liten molekyl skulle binda till ett protein.

Wrinch spekulerade i att proteiner är ansvariga för syntesen av alla biologiska molekyler. Wrinch noterade att celler smälter sina proteiner endast under extrema svältförhållanden och spekulerade vidare i att liv inte skulle kunna existera utan proteiner.

Hybridmodeller

Från början betraktades cyklolreaktionen som en kovalent analog av vätebindningen . Därför var det naturligt att överväga hybridmodeller med båda typerna av bindningar. Detta var ämnet för Wrinchs fjärde artikel om cyklolmodellen (1936), skriven tillsammans med Dorothy Jordan Lloyd , som först föreslog att klotformiga proteiner stabiliseras av vätebindningar. En uppföljningsartikel skrevs 1937 som refererade till andra forskare om vätebindning i proteiner, såsom Maurice Loyal Huggins och Linus Pauling .

Wrinch skrev också en artikel med William Astbury och noterade möjligheten av en keto-enol-isomerisering av >C ^α H ^α och en amidkarbonylgrupp >C=O, vilket ger en tvärbindning >C ^α -C(OH ^α )< och igen omvandlar syret till en hydroxylgrupp. Sådana reaktioner skulle kunna ge femledade ringar, medan den klassiska cyklolhypotesen ger sexledade ringar. Denna keto-enol tvärbindningshypotes utvecklades inte mycket vidare.

Utrymmesomslutande tyger

Figur 4: Stickmodell av cyklol C ₁ -proteinstrukturen föreslagen av Dorothy Wrinch . Molekylen är en trunkerad tetraeder som består av fyra plana cykloltyger, som var och en omger en lucka (48 rester), och sammanfogade parvis med fyra rester längs varje kant (två rester i varje hörn). Således har denna molekyl totalt 72 aminosyrarester . Den ses här "face-on", dvs tittar in i luckan i ett cykloltyg. Sidokedjorna (här tagna som alanin) pekar alla in i det inre av denna "burliknande" struktur. Denna hypotetiska struktur har inte observerats i naturen.

I sin femte artikel om cykloler (1937) identifierade Wrinch villkoren under vilka två plana cykloltyger kunde förenas för att skapa en vinkel mellan deras plan samtidigt som vinklarna för kemisk bindning respekterades. Hon identifierade en matematisk förenkling, där de icke-plana sexledade ringarna av atomer kan representeras av plana "medianhexagoner" gjorda från de kemiska bindningarnas mittpunkter. Denna "medianhexagon"-representation gjorde det lätt att se att cyklolvävens plan kan sammanfogas korrekt om den dihedriska vinkeln mellan planen är lika med den tetraedriska bindningsvinkeln δ = arccos(-1/3) ≈ 109,47°.

En stor variation av slutna polyedrar som uppfyller detta kriterium kan konstrueras, av vilka de enklaste är den trunkerade tetraedern , den trunkerade oktaedern och oktaedern , som är platoniska fasta kroppar eller halvregelbundna polyedrar . Med tanke på den första serien av "slutna cykloler" (de modellerade på den trunkerade tetraedern), visade Wrinch att deras antal aminosyror ökade kvadratiskt som 72 n ² , där n är indexet för den slutna cyklolen C _n . Således Ci _- cyklolen 72 rester, C2 _- cyklolen har 288 rester, etc. Preliminärt experimentellt stöd för denna förutsägelse kom från Max Bergmann och Carl Niemann , vars aminosyraanalyser antydde att proteiner var sammansatta av heltalsmultiplar på 288 aminosyror . -syrarester ( n =2). Mer allmänt stod cyklolmodellen för globulära proteiner för de tidiga analytiska ultracentrifugeringsresultaten av Theodor Svedberg , vilket antydde att molekylvikterna för proteiner föll i ett fåtal klasser relaterade till heltal.

Cyklolmodellen överensstämde med de allmänna egenskaperna som sedan tillskrevs vikta proteiner. (1) Centrifugeringsstudier hade visat att vikta proteiner var betydligt tätare än vatten (~1,4 g / ml ) och därmed tätt packade; Wrinch antog att tät packning skulle innebära regelbunden packning. (2) Trots sin stora storlek kristalliserar vissa proteiner lätt till symmetriska kristaller, i överensstämmelse med idén om symmetriska ytor som matchar vid association. (3) Proteiner binder metalljoner; eftersom metallbindningsställen måste ha specifika bindningsgeometrier (t.ex. oktaedriska), var det rimligt att anta att hela proteinet också hade en liknande kristallin geometri. (4) Som beskrivits ovan gav cyklolmodellen en enkel kemisk förklaring av denaturering och svårigheten att klyva veckade proteiner med proteaser. (5) Proteiner antogs vara ansvariga för syntesen av alla biologiska molekyler, inklusive andra proteiner. Wrinch noterade att en fixerad, enhetlig struktur skulle vara användbar för proteiner för att malla sin egen syntes, analogt med Watson - Francis Cricks koncept med DNA som mallar sin egen replikering. Med tanke på att många biologiska molekyler som sockerarter och steroler har en hexagonal struktur, var det rimligt att anta att deras syntetiseringsproteiner också hade en hexagonal struktur. Wrinch sammanfattade sin modell och de stödjande experimentella data för molekylvikt i tre översiktsartiklar.

Förutspådda proteinstrukturer

Efter att ha föreslagit en modell av globulära proteiner, undersökte Wrinch om den överensstämde med tillgängliga strukturella data. Hon antog att bovint tuberkulinprotein (523) var en C ₁ sluten cyklol bestående av 72 rester och att matsmältningsenzymet pepsin var en C ₂ sluten cyklol med 288 rester. Dessa restantal förutsägelser var svåra att verifiera, eftersom de metoder som då fanns tillgängliga för att mäta massan av proteiner var felaktiga, såsom analytisk ultracentrifugering och kemiska metoder.

Wrinch förutspådde också att insulin var en C2- _sluten cyklol bestående av 288 rester. Begränsade röntgenkristallografiska data fanns tillgängliga för insulin som Wrinch tolkade som att "bekräfta" hennes modell. Denna tolkning fick dock ganska hård kritik för att vara för tidig. Noggranna studier av Patterson-diagrammen av insulin tagna av Dorothy Crowfoot Hodgkin visade att de var ungefär överensstämmande med cyklolmodellen; avtalet var dock inte tillräckligt bra för att hävda att cyklolmodellen bekräftades.

Modellens osannolikhet

Figur 5: Spacefilling diagram av alanincykloltyget, sett från sidan där ingen av C ^β -atomerna kommer fram. Denna figur visar tygets trefaldiga symmetri och även dess extraordinära densitet; till exempel, i "lacunerna" – där tre C ^β- atomer (visade i grönt) och tre H ^α -atomer (visade som vita trianglar) konvergerar – är kolen och väten separerade med endast 1,68 Å . De större gröna sfärerna representerar Cp- ^atomerna ; C ^α -atomerna är i allmänhet inte synliga, förutom som små trianglar bredvid de blå kväveatomerna. Som tidigare representerar de röda atomerna hydroxylgrupper, inte karbonylsyreatomer.

Cyklotyget visade sig vara osannolikt av flera skäl. Hans Neurath och Henry Bull visade att den täta packningen av sidokedjor i cykloltyget var oförenlig med den experimentella tätheten som observerades i proteinfilmer. Maurice Huggins beräknade att flera icke-bundna atomer i cykloltyget skulle närma sig närmare än vad som tillåts av deras van der Waals-radier ; till exempel skulle de inre Ha- ^och Cα ^- atomerna i lakunerna vara åtskilda med endast 1,68 Å (Figur 5). Haurowitz visade kemiskt att utsidan av proteiner inte kunde ha ett stort antal hydroxylgrupper, en nyckelförutsägelse av cyklolmodellen, medan Meyer och Hohenemser visade att cyklolkondensationer av aminosyror inte existerade ens i små mängder som ett övergångstillstånd. Mer allmänna kemiska argument mot cyklolmodellen gavs av Bergmann och Niemann och av Neuberger . Infraröda spektroskopiska data visade att antalet karbonylgrupper i ett protein inte förändrades vid hydrolys, och att intakta, vikta proteiner har ett fullständigt komplement av amidkarbonylgrupper; båda observationerna motsäger cyklolhypotesen att sådana karbonyler omvandlas till hydroxylgrupper i veckade proteiner. Slutligen var proteiner kända för att innehålla prolin i betydande mängder (vanligtvis 5%); eftersom prolin saknar amidväte och dess kväve redan bildar tre kovalenta bindningar, verkar prolin oförmögen till cyklolreaktionen och att inkorporeras i en cyklolväv. En encyklopedisk sammanfattning av de kemiska och strukturella bevisen mot cyklolmodellen gavs av Pauling och Niemann. Dessutom visades ett stödjande bevis - resultatet att alla proteiner innehåller en heltalsmultipel av 288 aminosyrarester - vara felaktigt 1939.

Wrinch svarade på kritiken mot steric-clash, fri-energi, kemikalier och restantal från cyklolmodellen. Vid steriska sammandrabbningar noterade hon att små deformationer av bindningsvinklarna och bindningslängderna skulle göra det möjligt för dessa steriska sammandrabbningar att lindras, eller åtminstone reduceras till en rimlig nivå. Hon noterade att avstånden mellan icke-bundna grupper inom en enda molekyl kan vara kortare än förväntat från deras van der Waals-radier, t.ex. avståndet på 2,93 Å mellan metylgrupper i hexametylbensen. När det gäller frienergistraffet för cyklolreaktionen höll Wrinch inte med Paulings beräkningar och påstod att för lite var känt om intramolekylära energier för att utesluta cyklolmodellen enbart på den grunden. Som svar på den kemiska kritiken föreslog Wrinch att de studerade modellföreningarna och enkla bimolekylära reaktionerna inte behöver hänföra sig till cyklolmodellen, och att steriskt hinder kan ha hindrat ythydroxylgrupperna från att reagera. När det gäller restantal-kritiken utökade Wrinch sin modell för att tillåta andra antal rester. I synnerhet producerade hon en "minimal" sluten cyklol med endast 48 rester, och på den (felaktiga) basen kan hon ha varit den första att antyda att insulinmonomeren hade en molekylvikt på ungefär 6000 Da .

Därför hävdade hon att cyklolmodellen av globulära proteiner fortfarande var potentiellt livskraftig och föreslog till och med cykloltyget som en komponent i cytoskelettet . Men de flesta proteinforskare slutade tro på det och Wrinch vände sin vetenskapliga uppmärksamhet mot matematiska problem inom röntgenkristallografi, till vilka hon bidrog avsevärt. Ett undantag var fysikern Gladys Anslow , Wrinchs kollega vid Smith College , som studerade de ultravioletta absorptionsspektra av proteiner och peptider på 1940-talet och tillät möjligheten för cykloler vid tolkningen av hennes resultat. När insulinsekvensen började bestämmas av Frederick Sanger publicerade Anslow en tredimensionell cyklolmodell med sidokedjor, baserad på ryggraden i Wrinchs 1948 års "minimal cyklol"-modell.

Partiell inlösen

Figur 6: En typisk azacyklolmolekyl (röd) i snabb jämvikt med sin bislaktammakrocykelform (blå). Amidgrupperna i bislaktamformen är tvärbundna i cyklolformen ; dessa två tautomerer har liknande stabilitet, vilket ger en jämviktskonstant på ~1. Den öppna formen (svart) är dock instabil och observeras inte.

Nedgången av den övergripande cyklolmodellen ledde i allmänhet till ett förkastande av dess beståndsdelar; ett anmärkningsvärt undantag var JD Bernals kortlivade acceptans av Langmuir-Wrinch-hypotesen att proteinveckning drivs av hydrofob association. Ändå identifierades cyklolbindningar i små, naturligt förekommande cykliska peptider på 1950-talet.

Det är lämpligt att förtydliga den moderna terminologin. Den klassiska cyklolreaktionen är tillägget av NH-aminen från en peptidgrupp till C=O-karbonylgruppen i en annan; den resulterande föreningen kallas nu en azacyklol . I analogi bildas en oxacyklol när en OH-hydroxylgrupp adderas till en peptidylkarbonylgrupp. På samma sätt bildas en tiacyklol genom att tillsätta en SH-tioldel till en peptidylkarbonylgrupp.

Oxacyklolalkaloiden ergotamin från svampen Claviceps purpurea var den första identifierade cyklolen . Den cykliska depsipeptiden serratamolid bildas också genom en oxacyklolreaktion. Kemiskt analoga cykliska tiacykloler har också erhållits. Klassiska azacykloler har observerats i små molekyler och tripeptider. Peptider produceras naturligt från reversionen av azacyloler, en nyckelförutsägelse av cyklolmodellen. Hundratals cyklolmolekyler har nu identifierats, trots Linus Paulings beräkning att sådana molekyler inte borde existera på grund av deras ofördelaktigt höga energi .

Efter ett långt uppehåll under vilket hon huvudsakligen arbetade med matematiken inom röntgenkristallografi, svarade Wrinch på dessa upptäckter med förnyad entusiasm för cyklolmodellen och dess relevans inom biokemi. Hon publicerade också två böcker som beskriver cyklolteorin och små peptider i allmänhet.

Vidare läsning

• "Proteinenheter sätts i grafisk 'bur' " . New York Times . 19 april 1940. sid. 14.
• "Våffeljärnteorin om proteiner" . New York Times . 2 februari 1947. sid. E9.
• Senechal M , ed. (28–30 september 1977). Structures of Matter and Patterns in Science: Inspirerad av Dorothy Wrinchs arbete och liv, 1894-1976 . Proceedings of a Symposium som hölls på Smith College. Northampton, Massachusetts: Schenkman Publishing Company. Utvalda papper av Dorothy Wrinch, från Sophia Smith Collection. Schenkman Publishing Company
•   "Utvalda papper av Dorothy Wrinch från Sophia Smith Collection". Materiens strukturer och mönster i vetenskapen . ISBN 978-0-87073-908-8 .
•   Senechal M (2013). I Died For Beauty: Dorothy Wrinch and the Cultures of Science . Oxford University Press. ISBN 978-0-19-973259-3 .