CUGBP1

CELF1
Tillgängliga strukturer
PDB	Human UniProt-sökning:
Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, BRUNOL2, CUG-BP, CUGBP, CUGBP1, EDEN-BP, NAB50, NAPOR, hNab50, CUGBP, Elav-liknande familjemedlem 1, CUGBP Elav-liknande familjemedlem 1 Externa ID:
n
Genplacering ( Human )
Chr.
Slutet
RNA uttrycksmönster
	; ; ; ;
Genontologi
Molekylär funktion
Cellkomponent
Biologisk process
	Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer
	Wikidata
Visa/redigera människa

CUG triplettupprepning, RNA-bindande protein 1, även känt som CUGBP1 , är ett protein som hos människor kodas av CUGBP1 -genen .

Fungera

Medlemmar av CELF /BRUNOL-proteinfamiljen innehåller två N-terminala RNA-igenkänningsmotiv (RRM)-domäner, en C-terminal RRM-domän och ett divergerande segment på 160-230 aa mellan den andra och tredje RRM-domänen. Medlemmar av denna proteinfamilj reglerar pre-mRNA alternativ splitsning och kan också vara involverade i mRNA-redigering och translation. Denna gen kan spela en roll i myotonisk dystrofi typ 1 ( DM1 ) via interaktioner med genen för dystrophia myotonica-proteinkinas ( DMPK ). Alternativ splitsning resulterar i flera transkriptvarianter som kodar för olika isoformer .

mRNA-nedbrytningsfaktor

Det uppskattas att 5 till 8 % av humana mRNA är instabila på grund av mRNA-instabilitetselement i deras 3' otranslaterade regioner ( 3'UTR ). Ett antal sådana element har kallats AU-rika element ( AREs ). Det är nu känt att ARE är bindningsställen för RNA-bindande proteiner som riktar mRNA till snabb nedbrytning. Endast ett fåtal av de proteiner som rapporterats binda ARE visades dock spela en roll i mRNA-nedbrytning. En gemensam egenskap hos dessa proteiner är att endast binda till en underklass av de kända ARE som innehåller pentameren AUUUA. En konvergent insats av flera forskarlag lägger nu till CUGBP1 (CUG-bindande protein 1) till den korta listan över ARE-bindande proteiner som kontrollerar mRNA-stabilitet, med den egenheten att den binder till icke-AUUUA ARE. CUGBP1 har varit involverad både som en nyckelregulator av human myotonisk dystrofi 1 (DM1) och på senare tid som en regulator av humant papillomvirus mRNA-uttryck.

Bevis för att CUGBP1 fungerar som en RNA-nedbrytningsfaktor kom först från Xenopus -modellen. Xenopus CUGBP1 (xCUGBP1, tidigare känd som EDEN-BP) identifierades 1998 för sin förmåga att binda specifikt till ett GU-rikt element (embryonalt deadenyleringselement EDEN) lokaliserat i 3'UTR:erna av vissa mRNA:er som snabbt deadenyleras och translationellt undertrycks efter befruktning i tidig utveckling. Eftersom deadenylering ofta är det hastighetsbegränsande steget för mRNA-nedbrytning ökar förstärkningen av deadenyleringen mRNA-omsättningen.

Human CUGBP1 (hCUGBP1) hade tidigare identifierats av Timchenko och kollegor för dess förmåga att binda till CUG-upprepningar som finns i DMPK 3'UTR. En stor mängd arbete har sedan dess beskrivit rollen för hCUGBP1 för kontroll av alternativ splitsning och kommer inte att diskuteras här. Demonstrationen att hCUGBP1 är involverad i kontrollen av mRNA-deadenylering och instabilitet som xCUGBP1 kom därefter. I däggdjurscellextrakt såväl som i xenopus-äggextrakt visade utarmnings- och räddningsexperiment att specifik bindning av CUGBP1 till 3'UTR av mRNA krävs för att den riktade specifika deadenyleringen ska inträffa. I räddningsexperiment i xenopus-äggextrakt kan det rekombinanta humana proteinet ersätta xenopus-proteinet och göra dem funktionella homologa. Dessutom visades Poly(A)-ribonukleas PARN interagera med CUGBP1. I mänskliga celler minskar bindning av hCUGBP1 till ett mRNA dess steadystate, vilket tyder på destabilisering av mRNA. Det första humana mRNA som rapporterats vara inriktat på snabb deadenylering och nedbrytning av CUGBP1 är onkogenen c-jun. För år sedan visades det att klass III ARE (fri från något AUUUA-motiv) av den humana c-jun-onkogenen styrde snabb deadenylering och nedbrytning till ett reporter-mRNA. Både xCUGBP1 och hCUGBP1 visades specifikt binda till c-jun ARE. Bindningen av CUGBP1 till 3'UTR av mRNA som bär GU-rikt element skulle rikta in sig på dessa mRNA för snabb deadenylering av PARN och efterföljande nedbrytning. Detta visades nyligen av siRNA-medierad knockdown av hCUGBP1 som ledde till stabilisering av ett reporter-RNA som bär den c-jun UG-rika ARE.

UGU(G/A)-tetranukleotider är nyckeldeterminanter för bindningsstället för xCUGBP1. En SELEX -metod för identifiering av artificiellt substrat för hCUGBP1 ledde till förslaget att UGU-innehållande sekvenser var mycket gynnade för bindning. På senare tid har omvärderingen av CUGBP1-bindningsställena baserat på en kombination av SELEX-metoden och

Immunoutfällning av de CUGBP1-innehållande komplexen har lett till att Graindorge et al. att föreslå ett 15 nt-motiv som en nyckeldeterminant för CUGBP1-bindning. Ett sådant motiv finns i ett antal instabila mRNA i mänskliga celler, vilket tyder på att de bryts ned av en CUGBP1-deadenyleringsberoende väg.

externa länkar

Mänskligt CELF1- genomplacering och CELF1- geninformationssida i UCSC Genome Browser .

Vidare läsning

Timchenko LT, Timchenko NA, Caskey CT, Roberts R (1996). "Nya proteiner med bindningsspecificitet för DNA CTG-repetitioner och RNA CUG-repetitioner: implikationer för myotonisk dystrofi" . Brum. Mol. Genet . 5 (1): 115–21. doi : 10.1093/hmg/5.1.115 . PMID 8789448 .
Bhagwati S, Ghatpande A, Leung B (1996). "Identifiering av två nukleära proteiner som binder till RNA CUG-repetitioner: betydelse för myotonisk dystrofi". Biochem. Biophys. Res. Commun . 228 (1): 55–62. doi : 10.1006/bbrc.1996.1615 . PMID 8912635 .
Timchenko LT, Miller JW, Timchenko NA, et al. (1997). "Identifiering av ett (CUG)n triplettupprepande RNA-bindande protein och dess uttryck i myotonisk dystrofi" . Nucleic Acids Res . 24 (22): 4407–14. doi : 10.1093/nar/24.22.4407 . PMC 146274 . PMID 8948631 .
Roberts R, Timchenko NA, Miller JW, et al. (1998). "Ändrad fosforylering och intracellulär distribution av ett (CUG)n triplettupprepande RNA-bindande protein hos patienter med myotonisk dystrofi och i myotoninproteinkinas knockoutmöss" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 (24): 13221–6. doi : 10.1073/pnas.94.24.13221 . PMC 24290 . PMID 9371827 .
Michalowski S, Miller JW, Urbinati CR, et al. (1999). "Visualisering av dubbelsträngade RNA från den myotoniska dystrofiproteinkinasgenen och interaktioner med CUG-bindande protein" . Nucleic Acids Res . 27 (17): 3534–42. doi : 10.1093/nar/27.17.3534 . PMC 148598 . PMID 10446244 .
Timchenko NA, Welm AL, Lu X, Timchenko LT (1999). "CUG repeat-bindande protein (CUGBP1) interagerar med 5'-regionen av C/EBPbeta-mRNA och reglerar translation av C/EBPbeta-isoformer" . Nucleic Acids Res . 27 (22): 4517–25. doi : 10.1093/nar/27.22.4517 . PMC 148737 . PMID 10536163 .
Bra PJ, Chen Q, Warner SJ, Herring DC (2000). "En familj av humana RNA-bindande proteiner relaterade till Drosophila Bruno translationell regulator" . J. Biol. Chem . 275 (37): 28583–92. doi : 10.1074/jbc.M003083200 . PMID 10893231 .
Timchenko NA, Cai ZJ, Welm AL, et al. (2001). "RNA CUG upprepar sekvestrerar CUGBP1 och ändrar proteinnivåer och aktivitet hos CUGBP1" . J. Biol. Chem . 276 (11): 7820–6. doi : 10.1074/jbc.M005960200 . PMID 11124939 .
Ladd AN, Charlet N, Cooper TA (2001). "CELF-familjen av RNA-bindande proteiner är inblandad i cellspecifik och utvecklingsreglerad alternativ splitsning" . Mol. Cell. Biol . 21 (4): 1285–96. doi : 10.1128/MCB.21.4.1285-1296.2001 . PMC 99581 . PMID 11158314 .
Timchenko NA, Iakova P, Cai ZJ, et al. (2001). "Molekylär grund för nedsatt muskeldifferentiering vid myotonisk dystrofi" . Mol. Cell. Biol . 21 (20): 6927–38. doi : 10.1128/MCB.21.20.6927-6938.2001 . PMC 99869 . PMID 11564876 .
Takahashi N, Sasagawa N, Usuki F, et al. (2002). "Samuttryck av det CUG-bindande proteinet minskar DM-proteinkinasuttryck i COS-celler". J. Biochem . 130 (5): 581–7. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a003022 . PMID 11686919 .
Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). "Generering och initial analys av mer än 15 000 fullängds human- och mus-cDNA-sekvenser" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899–903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M . doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
Paillard L, Legagneux V, Beverley Osborne H (2003). "En funktionell deadenyleringsanalys identifierar humant CUG-BP som en deadenyleringsfaktor" . Biol. Cell . 95 (2): 107–13. doi : 10.1016/S0248-4900(03)00010-8 . PMID 12799066 . S2CID 32334637 .
Ebralidze A, Wang Y, Petkova V, et al. (2004). "RNA-urlakning av transkriptionsfaktorer stör transkriptionen vid myotonisk dystrofi". Vetenskap . 303 (5656): 383–7. Bibcode : 2004Sci...303..383E . doi : 10.1126/science.1088679 . PMID 14657503 . S2CID 30836956 .
Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, et al. (2004). "Fullständig sekvensering och karakterisering av 21 243 fullängds humana cDNAs" . Nat. Genet . 36 (1): 40–5. doi : 10.1038/ng1285 . PMID 14702039 .
Hillman RT, Green RE, Brenner SE (2005). "En ouppskattad roll för RNA-övervakning" . Genome Biol . 5 (2): R8. doi : 10.1186/gb-2004-5-2-r8 . PMC 395752 . PMID 14759258 .
Baldwin BR, Timchenko NA, Zahnow CA (2004). "Epidermal tillväxtfaktorreceptorstimulering aktiverar det RNA-bindande proteinet CUG-BP1 och ökar uttrycket av C/EBPβ-LIP i bröstepitelceller" . Mol. Cell. Biol . 24 (9): 3682–91. doi : 10.1128/MCB.24.9.3682-3691.2004 . PMC 387752 . PMID 15082764 .
Watanabe T, Takagi A, Sasagawa N, et al. (2004). "Förändrat uttryck av CUG-bindande protein 1 mRNA i myotonisk dystrofi 1: möjlig RNA-RNA-interaktion". Neurosci. Res . 49 (1): 47–54. doi : 10.1016/j.neures.2004.01.008 . PMID 15099703 . S2CID 32863977 .
Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et al. (2004). "Status, kvalitet och expansion av NIH fullängds cDNA-projektet: Däggdjursgensamlingen (MGC)" . Genome Res . 14 (10B): 2121–7. doi : 10.1101/gr.2596504 . PMC 528928 . PMID 15489334 .
Dansithong W, Paul S, Comai L, Reddy S (2005). "MBNL1 är den primära determinanten för fokusbildning och avvikande insulinreceptorsplitsning i DM1" . J. Biol. Chem . 280 (7): 5773–80. doi : 10.1074/jbc.M410781200 . PMID 15546872 .