Biologiska aspekter av fluor

A rotating, transparent image of a human figure with targeted organs highlighted
PET-skanning med fluor-18

Fluor kan interagera med biologiska system i form av fluorinnehållande föreningar. Även om elementärt fluor (F 2 ) är mycket sällsynt i vardagen, förekommer fluorhaltiga föreningar som fluorit naturligt som mineraler. Naturligt förekommande organofluorföreningar är extremt sällsynta. Konstgjorda fluorföreningar är vanliga och används i mediciner, bekämpningsmedel och material. Tjugo procent av alla kommersialiserade läkemedel innehåller fluor, inklusive Lipitor och Prozac . I många sammanhang är fluorhaltiga föreningar ofarliga eller till och med fördelaktiga för levande organismer; i andra är de giftiga .

Bortsett från deras användning inom medicin, har konstgjorda fluorerade föreningar också spelat en roll i flera anmärkningsvärda miljöproblem. Klorfluorkolväten (CFC), en gång viktiga komponenter i många kommersiella aerosolprodukter, har visat sig skada jordens ozonskikt och resulterat i det omfattande Montrealprotokollet ; även om i själva verket klor i CFC är den destruktiva aktören, är fluor en viktig del av dessa molekyler eftersom det gör dem mycket stabila och långlivade. På samma sätt har stabiliteten hos många organofluorföreningar väckt frågan om biopersistens . Långlivade molekyler från vattentätande sprayer, till exempel PFOA och PFOS , finns över hela världen i vävnader hos vilda djur och människor, inklusive nyfödda barn.

Fluorbiologi är också relevant för ett antal banbrytande teknologier. PFC ( perfluorkolväten ) kan hålla tillräckligt med syre för att stödja mänsklig vätskeandning . Organofluor i form av dess radioisotop 18 F är också kärnan i en modern medicinsk avbildningsteknik känd som positronemissionstomografi (PET). En PET-skanning producerar tredimensionella färgbilder av delar av kroppen som använder mycket socker, särskilt hjärnan eller tumörer.

Tandvård

Huvudartiklar: Fluorid therapy and Water fluoridation

Sedan mitten av 1900-talet har det kunnat urskiljas från befolkningsstudier (även om de är ofullständigt förstått) att fluor minskar karies . Inledningsvis antog forskare att fluor hjälpte till genom att omvandla tandemaljen från det mer syralösliga mineralet hydroxiapatit till det mindre syralösliga mineralet fluorapatit. Nyare studier visade dock ingen skillnad i frekvensen av karies (hålor) mellan tänder som var förfluorerade i olika grad. Nuvarande tänkesätt är att fluor förhindrar hålrum främst genom att hjälpa tänder som är i ett mycket tidigt skede av karies.

white man holding plastic tray with brown goop in it and sticking a small stick into a black boy's open mouth
Aktuell fluorbehandling i Panama

När tänderna börjar ruttna från syran som produceras av sockerförbrukande bakterier går kalcium förlorat ( avmineralisering ). Tänderna har dock en begränsad förmåga att återvinna kalcium om sönderfallet inte är för långt framskridet ( remineralisering) . Fluor verkar minska demineralisering och öka remineralisering. Det finns också några bevis för att fluor stör bakterierna som konsumerar socker i munnen och gör tandförstörande syror. I alla fall är det bara fluorid som finns direkt i munnen ( topisk behandling ) som förhindrar hålrum; fluoridjoner som sväljs gynnar inte tänderna.

Vattenfluorering är kontrollerad tillsats av fluor till en allmän vattenförsörjning i ett försök att minska karies hos människor som dricker vattnet. Dess användning började på 1940-talet, efter studier av barn i en region där vatten är naturligt fluoriderat. Det används nu flitigt i offentliga vattensystem i USA och vissa andra delar av världen, så att ungefär två tredjedelar av USA:s befolkning utsätts för fluorerade vattenförsörjningar och cirka 5,7 % av människorna över hela världen. Även om de bästa tillgängliga bevisen inte visar något samband med andra biverkningar än fluoros ( dental och, i värre fall, skelett ), av vilka de flesta är milda, har vattenfluoridering varit omtvistad av etiska, säkerhets- och effektivitetsskäl, och motstånd mot vattenfluoridering existerar trots dess omfattande stöd från folkhälsoorganisationer . Fördelarna med vattenfluoridering har minskat nyligen, förmodligen på grund av tillgången på fluor i andra former, men är fortfarande mätbara, särskilt för låginkomstgrupper. Systematiska översikter 2000 och 2007 visade signifikant minskning av hålrum hos barn som exponerades för vattenfluoridering.

Natriumfluorid , tenndifluorid och, oftast, natriummonofluorfosfat , används i tandkräm . 1955 introducerades den första fluortandkrämen i USA. Nu är nästan all tandkräm i utvecklade länder fluoriderad. Till exempel innehåller 95 % av den europeiska tandkrämen fluor. Geler och skum rekommenderas ofta för speciella patientgrupper, särskilt de som genomgår strålbehandling mot huvudet (cancerpatienter). Patienten får en fyra minuters applicering av en hög mängd fluor. Lacker, som kan appliceras snabbare, finns och har en liknande funktion. Fluor finns också ofta i receptbelagda och receptfria munvatten och är en spårkomponent av livsmedel som tillverkas med fluorerade vattenförråd.

Medicinska tillämpningar

Läkemedel

large image of just a capsule with words Prozac and DISTA visible
Prozac, en av flera anmärkningsvärda fluorhaltiga läkemedel

Av alla kommersialiserade läkemedel innehåller tjugo procent fluor, inklusive viktiga läkemedel i många olika läkemedelsklasser. Fluor tillsätts ofta till läkemedelsmolekyler under läkemedelsdesign , eftersom även en enda atom i hög grad kan förändra molekylens kemiska egenskaper på önskvärda sätt.

På grund av den avsevärda stabiliteten hos kol-fluorbindningen fluoreras många läkemedel för att fördröja deras metabolism , vilket är den kemiska process där läkemedlen omvandlas till föreningar som gör att de kan elimineras. Detta förlänger deras halveringstid och möjliggör längre tider mellan dosering och aktivering. Till exempel kan en aromatisk ring förhindra metabolismen av ett läkemedel, men detta utgör ett säkerhetsproblem, eftersom vissa aromatiska föreningar metaboliseras i kroppen till giftiga epoxider av organismens inhemska enzymer . Att ersätta en fluor i en para- position skyddar dock den aromatiska ringen och förhindrar att epoxiden produceras.

Att tillsätta fluor till biologiskt aktiva organiska föreningar ökar deras lipofilicitet (förmåga att lösas upp i fett), eftersom kol-fluorbindningen är ännu mer hydrofob än kol-vätebindningen . Denna effekt ökar ofta ett läkemedels biotillgänglighet på grund av ökad cellmembranpenetration. Även om potentialen för att fluor frigörs i en fluorid som lämnar grupp beror på dess position i molekylen, är organofluorider i allmänhet mycket stabila, eftersom kol-fluorbindningen är stark.

Fluorer kan också användas i vanliga mineralokortikoider , en klass av läkemedel som ökar blodtrycket . Att lägga till en fluor ökar både dess medicinska kraft och antiinflammatoriska effekter. Fludrokortison som innehåller fluor är ett av de vanligaste av dessa läkemedel. Dexametason och triamcinolon , som är bland de mest potenta av den relaterade syntetiska kortikosteroidklassen av läkemedel, innehåller också fluor.

Flera inhalerade allmänna anestesimedel , inklusive de vanligaste inhalationsmedlen, innehåller också fluor. Det första fluorerade anestesimedlet, halotan , visade sig vara mycket säkrare (varken explosivt eller brandfarligt) och längre livslängd än de som tidigare använts. Moderna fluorerade anestetika är fortfarande långvariga och nästan olösliga i blod, vilket påskyndar uppvaknandet. Exempel inkluderar sevofluran , desfluran , enfluran och isofluran , alla fluorkolvätederivat .

Före 1980-talet förändrade antidepressiva inte bara serotoninupptaget utan även upptaget av förändrat noradrenalin ; det senare orsakade de flesta biverkningar av antidepressiva medel. Det första läkemedlet som endast ändrade serotoninupptaget var Prozac ; det födde den omfattande av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) antidepressiva och är det mest sålda antidepressiva medlet. Många andra SSRI-antidepressiva är fluorerade organiska ämnen, inklusive Celexa , Luvox och Lexapro . Fluorokinoloner är en vanlig familj av bredspektrumantibiotika .

Molekylära strukturer av flera fluorhaltiga läkemedel
Atorvastatin-3D-vdW.png Fluorouracil-3D-vdW.png Fludrocortisone-from-xtal-1972-matt-3D-sf.png Isoflurane-3D-vdW.png
Lipitor (atorvastatin) 5-FU (fluorouracil) Florinef (fludrokortison) Isofluran

Läser in

Huvudartiklar: Positronemissionstomografi och Fludeoxiglukos (18F)
PET-skanning för diagnos av Alzheimers sjukdom

Föreningar som innehåller fluor-18, en radioaktiv isotop som avger positroner , används ofta vid positronemissionstomografi (PET)-skanning, eftersom isotopens halveringstid på cirka 110 minuter är lämpligt lång enligt positron-emitterstandarder. Ett sådant radiofarmaceutika är 2-deoxi-2-( 18F )fluoro-D-glukos (allmänt kallad fludeoxiglukos), vanligen förkortat som 18F -FDG, eller helt enkelt FDG. Vid PET-avbildning kan FDG användas för att bedöma glukosmetabolismen i hjärnan och för att avbilda cancertumörer. Efter injektion i blodet tas FDG upp av "FDG-avid" vävnader med stort behov av glukos, såsom hjärnan och de flesta typer av maligna tumörer. Tomografi , ofta assisterad av en dator för att bilda en PET/CT (CT står för "computer tomography"), kan sedan användas för att diagnostisera eller övervaka behandling av cancer, särskilt Hodgkins lymfom , lungcancer och bröstcancer.

Naturligt fluor är monoisotopiskt och består enbart av fluor-19 . Fluorföreningar är mycket mottagliga för kärnmagnetisk resonans (NMR), eftersom fluor-19 har ett kärnspinn på 1 ⁄ 2 , ett högt kärnmagnetiskt moment och ett högt magnetogyriskt förhållande . Fluorföreningar har vanligtvis en snabb NMR- relaxation , vilket möjliggör användning av snabb medelvärdesberäkning för att erhålla ett signal-brusförhållande som liknar väte-1 NMR-spektra. Fluor-19 används ofta i NMR-studier av metabolism, proteinstrukturer och konformationsförändringar. Dessutom har inerta fluorerade gaser potential att vara ett billigt och effektivt verktyg för att avbilda lungventilation.

Forskning om syretransport

Se även: Blodersättning och Flytande andning

Flytande fluorkolväten har en mycket hög kapacitet för att hålla gas i lösning. De kan hålla mer syre eller koldioxid än vad blod gör. Av den anledningen har de väckt ett kontinuerligt intresse relaterat till möjligheten av konstgjort blod eller vätskeandning.

Datorgenererad modell av nanokristall av perflubron (röd) och gentamicin (vit, ett antibiotikum)

Blodersättningar är föremål för forskning eftersom efterfrågan på blodtransfusioner växer snabbare än donationer. I vissa scenarier kan konstgjort blod vara bekvämare eller säkrare. Eftersom fluorkolväten normalt inte blandas med vatten måste de blandas till emulsioner (små droppar av perfluorkolväte suspenderade i vatten) för att kunna användas som blod. En sådan produkt, Oxycyte , har genomgått inledande kliniska prövningar.

Möjlig medicinsk användning av vätskeandning (som använder ren perfluorkolvätevätska, inte en vattenemulsion) involverar assistans för för tidigt födda barn eller för brännskador (om normal lungfunktion är nedsatt). Både partiell och fullständig fyllning av lungorna har övervägts, även om endast de förstnämnda har genomgått några betydande tester på människor. Flera djurförsök har utförts och det har förekommit vissa humana partiella vätskeventilationsförsök. En ansträngning, av Alliance Pharmaceuticals, nådde kliniska prövningar men övergavs på grund av otillräcklig fördel jämfört med andra terapier.

Nanokristaller representerar en möjlig metod för att leverera vatten- eller fettlösliga läkemedel i en perfluorkemisk vätska. Användningen av dessa partiklar utvecklas för att hjälpa till att behandla spädbarn med skadade lungor.

Perfluorkolväten är förbjudna från sport, där de kan användas för att öka syreanvändningen för uthållighetsidrottare. En cyklist, Mauro Gianetti , utreddes efter en nära dödsfall där PFC-användning misstänktes. Andra uppsatta applikationer inkluderar djuphavsdykning och rymdresor, applikationer som båda kräver total, inte partiell, vätskeventilation. Filmen The Abyss från 1989 skildrade en fiktiv användning av perfluorkolväte för mänsklig dykning men filmade också en riktig råtta som överlevde medan den kyldes och nedsänktes i perfluorkolväten. (Se även lista över fiktiva behandlingar av perfluorkarbonandning.)

Jordbrukskemikalier

Uppskattningsvis 30 % av agrokemiska föreningar innehåller fluor. De flesta av dem används som gifter, men några stimulerar istället tillväxten.

Skylt varning för giftiga natriumfluoroacetatbeten

Natriumfluoracetat har använts som insekticid, men det är särskilt effektivt mot skadedjur från däggdjur. Namnet "1080" hänvisar till giftets katalognummer, som blev dess varumärke. Fluoroacetat liknar acetat, som har en central roll i Krebs-cykeln (en nyckeldel av cellmetabolismen). Fluoroacetat stoppar cykeln och gör att celler berövas energi. Flera andra insekticider innehåller natriumfluorid, som är mycket mindre giftigt än fluoracetat. Insekter som matas med 29-fluorostigmasterol använder det för att producera fluoracetater. Om ett fluor överförs till en kroppscell, blockerar det ämnesomsättningen vid den position som den är upptagen.

Trifluralin användes flitigt under 1900-talet, till exempel i över hälften av USA:s bomullsareal 1998. På grund av dess misstänkta cancerframkallande egenskaper förbjöd vissa nordeuropeiska länder det 1993. Från och med 2015 har EU förbjudit det, även om Dow gjorde ett ärende för att upphäva beslutet 2011.

Biokemi

Sydafrikas gifblaar är en av få organismer som naturligt producerar fluorföreningar

Biologiskt syntetiserade organofluoriner är få till antalet, även om vissa är allmänt producerade. Det vanligaste exemplet är fluoracetat , med en aktiv giftmolekyl identisk med kommersiella "1080". Det används som ett försvar mot växtätare av minst 40 gröna växter i Australien, Brasilien och Afrika; andra biologiskt syntetiserade organofluoriner inkluderar w-fluoro- fettsyror , fluoraceton och 2-fluorocitrat. I bakterier har enzymet adenosylfluoridsyntas , som gör kol-fluorbindningen, isolerats. Upptäckten ansågs möjligen leda till biologiska vägar för organofluorsyntes.

Fluor anses vara ett semi-essentiellt element för människor: inte nödvändigt för att upprätthålla liv, men bidrar (inom snäva gränser för dagligt intag) till tandhälsa och benstyrka. Dagliga behov av fluor hos människor varierar med ålder och kön, från 0,01 mg hos spädbarn under 6 månader till 4 mg hos vuxna män, med en övre tolererbar gräns på 0,7 mg hos spädbarn till 10 mg hos vuxna män och kvinnor. Små mängder fluor kan vara fördelaktigt för benstyrkan, men detta är ett problem endast vid formuleringen av konstgjorda dieter. (Se även fluorbrist .)

Faror


NFPA 704 branddiamant
4
0
4
Branddiamantriskskylten för elementärt fluor.
4 diagonal placards with warnings, poison, corrosive, inhalant, oxidant
USA:s faroskyltar för kommersiellt transporterat fluor

Fluorgas

Elementärt fluor är mycket giftigt. Över en koncentration på 25 ppm orsakar den betydande irritation samtidigt som den angriper ögon, luftvägar och lungor och påverkar lever och njurar. Vid en koncentration på 100 ppm är mänskliga ögon och näsor allvarligt skadade. Människor kan exponeras för fluor på arbetsplatsen genom att andas in det, hudkontakt eller ögonkontakt. Occupational Safety and Health Administration (OSHA) har satt den lagliga gränsen ( Tillåten exponeringsgräns ) för fluorexponering på arbetsplatsen till 0,1 ppm (0,2 mg/m 3 ) under en 8-timmars arbetsdag. National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) har satt ett rekommenderat exponeringsgränsvärde (REL) på 0,1 ppm (0,2 mg/m 3 ) över en 8-timmars arbetsdag. Vid nivåer på 25 ppm är fluor omedelbart farligt för liv och hälsa .

Fluorvätesyra

Se även: Kemisk brännskada
left and right hands, two views, burned index fingers
Typiska HF-brännskador: de yttre tecknen kanske inte är uppenbara inom 24 timmar, varefter kalciumbehandlingar är mindre effektiva.

Fluorvätesyra , vattenlösningen av fluorväte (HF), är ett kontaktgift. Även om det ur ett kemiskt perspektiv är en relativt svag syra, är den mycket farligare än konventionella starka mineralsyror , som salpetersyra , svavelsyra eller saltsyra . På grund av dess mindre kemiska dissociation i vatten (förblir en neutral molekyl), penetrerar fluorväte vävnad snabbare än vanliga syror. Förgiftning kan uppstå lätt genom huden eller ögonen eller vid inandning eller förtäring. Från 1984 till 1994 dog minst nio arbetare i USA av olyckor med HF.

Väl i blodet reagerar vätefluorid med kalcium och magnesium, vilket resulterar i elektrolytobalanser, potentiellt inklusive hypokalcemi . Den efterföljande effekten på hjärtat ( hjärtarytmi ) kan vara dödlig. Bildning av olöslig kalciumfluorid orsakar också svår smärta. Brännskador med ytor som är större än 160 cm 2 , ungefär lika stora som en mans hand, kan orsaka allvarlig systemisk toxicitet.

Symtom på exponering för fluorvätesyra är kanske inte omedelbart uppenbara, med en fördröjning på åtta timmar för 50 % HF och upp till 24 timmar för lägre koncentrationer. Vätefluorid stör nervfunktionen, vilket innebär att brännskador initialt inte kan vara smärtsamma. Om brännskadan har uppmärksammats initialt, bör HF tvättas bort med en kraftig vattenstråle i tio till femton minuter för att förhindra att den tränger in i kroppen ytterligare. Kläder som används av den brännskadade kan också utgöra en fara. Fluorvätesyraexponering behandlas ofta med kalciumglukonat , en källa till Ca 2+ som binder till fluoridjonerna. Brännskador på huden kan behandlas med vattentvätt och 2,5 procent kalciumglukonatgel eller speciella sköljlösningar. Eftersom HF absorberas är ytterligare medicinsk behandling nödvändig. Kalciumglukonat kan injiceras eller administreras intravenöst. Användning av kalciumklorid är kontraindicerat och kan leda till allvarliga komplikationer. Ibland krävs kirurgisk excision av vävnad eller amputation.

Fluoridjon

knobby hoofed leg
Marockansk ko med fluoros, från industriell kontaminering
Se även: Fluortoxicitet

Lösliga fluorider är måttligt giftiga. För natriumfluorid är den dödliga dosen för vuxna 5–10 g, vilket motsvarar 32–64 mg elementär fluor per kilo kroppsvikt. Den dos som kan leda till negativa hälsoeffekter är cirka en femtedel av den dödliga dosen. Kronisk överskott av fluorid kan leda till skelettfluoros , en sjukdom i benen som drabbar miljoner i Asien och Afrika.

Fluoridjonen absorberas lätt av magen och tarmarna. Intagen fluor bildar fluorvätesyra i magen. I denna form passerar fluor cellmembran och binder sedan till kalcium och stör olika enzymer. Fluor utsöndras genom urinen. Gränsvärden för exponering för fluor är baserade på urintester, som används för att fastställa människokroppens förmåga att befria sig från fluor.

Historiskt sett har de flesta fall av fluorförgiftning orsakats av oavsiktligt intag av insekticider som innehåller oorganisk fluorid. De flesta samtal till giftcentraler för eventuell fluorförgiftning kommer från intag av fluorhaltig tandkräm. Fel på utrustning för fluorering av vatten har inträffat flera gånger, inklusive en incident i Alaska som gjorde nästan 300 människor sjuka och dödade en.

Biopersistens

Huvudartikel: Perfluorinated compound

På grund av styrkan hos kol-fluorbindningen håller organofluoriner i miljön. Perfluorerade föreningar (PFC) har väckt särskild uppmärksamhet som långlivade globala föroreningar . Dessa föreningar kan komma in i miljön från deras direkta användning i vattentätningsbehandlingar och brandsläckningsskum eller indirekt från läckor från fluorpolymerproduktionsanläggningar (där de är mellanprodukter). På grund av syragruppen är PFC vattenlösliga i låga koncentrationer. Medan det finns andra PFAA, har lejonparten av miljöforskningen gjorts på de två mest kända: perfluoroktansulfonsyra (PFOS) och perfluoroktansyra (PFOA). US Environmental Protection Agency klassificerar dessa material som "nya föroreningar" baserat på den växande men fortfarande ofullständiga förståelsen av deras miljöpåverkan.

Spårmängder av PFC har upptäckts över hela världen, i organismer från isbjörnar i Arktis till den globala mänskliga befolkningen. Både PFOS och PFOA har påvisats i bröstmjölk och blod från nyfödda. En granskning från 2013 visade mycket varierande mängder PFOS och PFOA i olika jordar och grundvatten, utan något tydligt mönster av en kemikalie som dominerade. PFC-koncentrationerna var generellt sett högre i områden med mer mänsklig befolkning eller industriell aktivitet, och områden med mer PFOS hade i allmänhet också mer PFOA. de två kemikalierna har hittats i olika koncentrationer i olika populationer; till exempel visade en studie mer PFOS än PFOA hos tyskar, medan en annan studie visade det omvända för amerikaner. PFC kan börja minska i biosfären: en studie visade att PFOS-nivåerna i vilda djur i Minnesota minskade, förmodligen på grund av att 3M avbröt sin produktion.

PFOS-molekylen

I kroppen binder PFC till proteiner som serumalbumin . Deras vävnadsfördelning hos människor är okänd, men studier på råttor tyder på att den finns mestadels i levern, njurarna och blodet. De metaboliseras inte av kroppen utan utsöndras via njurarna. Uppehållstiden i kroppen varierar mycket beroende på art. Gnagare har halveringstider på dagar, medan de förblir hos människor i åratal. Många djur visar könsskillnader i förmågan att befria kroppen från PFAA, men utan ett tydligt mönster. Könsskillnader för halveringstider varierar beroende på djurart.

Den potentiella hälsoeffekten av PFC är oklart. Till skillnad från klorerade kolväten är PFC inte lipofila (lagrade i fett) och inte heller genotoxiska (skadliga gener). Både PFOA och PFOS i höga doser orsakar cancer och dödsfall hos nyfödda hos gnagare. Studier på människor har inte kunnat påvisa någon effekt vid nuvarande exponeringar. Bottlenosdelfiner har några av de högsta PFOS-koncentrationerna av alla vilda djur som studerats; en studie tyder på en inverkan på deras immunsystem.

De biokemiska orsakerna till toxicitet är också oklara och kan skilja sig åt beroende på molekyl, hälsoeffekt och till och med djur. PPAR-alfa är ett protein som interagerar med PFAA och är ofta inblandat i föroreningsorsakad cancer hos gnagare.

Mindre fluorerade kemikalier (dvs inte perfluorerade föreningar) kan också påvisas i miljön. Eftersom biologiska system inte metaboliserar fluorerade molekyler lätt, kan fluorerade läkemedel som antibiotika och antidepressiva medel hittas i renat stadsavlopp och avloppsvatten. Fluorinnehållande jordbrukskemikalier är mätbara i avrinning av jordbruksmark och närliggande floder.

Se även

Källor

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Biological_aspects_of_fluorine&oldid=1136172388 "