Amfenon B
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Andra namn | amfenon; 3,3-bis( p -aminofenyl)butan-2-on |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C16H18N2O _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 254,333 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Amfenon B , eller helt enkelt amfenon , även känd som 3,3-bis( p -aminofenyl)butan-2-on , är en hämmare av steroidhormon- och sköldkörtelhormonbiosyntes som aldrig marknadsfördes men har använts som ett verktyg i vetenskaplig forskning att studera kortikosteroider och binjurarna . Det fungerar som kompetitiv hämmare av 11β-hydroxylas , 17α-hydroxylas , 17,20-lyas , 21-hydroxylas och 3β-hydroxysteroid dehydrogenas , såväl som av kolesterolsidokedjeklyvningsenzym, och hämmar därigenom produktionen av glukokortikosteroider, inklusive , mineralokortikoider , androgener och östrogener . Dessutom hämmar amfenon B produktionen av tyroxin genom en tiouracilliknande mekanism, specifikt via hämning av organisk bindning av jod och upptag av jodid i sköldkörteln .
Amfenon B syntetiserades första gången 1950 och är ett difenylmetanderivat som härrörde från insekticiden 2,2-di( p -klorfenyl)-1,1-dikloretan (p,p'-DDD), som 1949 hade visat sig vara selektivt inducera binjureatrofi . Till skillnad från p,p'-DDD, som har direkta cytotoxiska effekter på binjurarna via en okänd mekanism, har amfenon B inga cytotoxiska effekter, utan orsakar istället binjure- och sköldkörtelhypertrofi på grund av respektive hämning av kortikosteroid- och tyroxinbiosyntesen. efterföljande förlust av negativ återkoppling på hypotalamus-hypofys-binjure- och hypotalamus-hypofys-tyreoideaaxlarna , och åtföljande hypersekretion av adrenokortikotropt hormon (ACTH) och sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) från hypofysen .
sig ge progesteronliknande progestogena effekter , inklusive livmoderhypertrofi och bröstlobuloalveolär utveckling . Dessa effekter inträffade även hos djur som hade blivit ovariektomerade och hypofysektomiserade , vilket tyder på att amfenon B kan verka direkt på målorganen. Det visade sig dock att adrenalektomi avskaffade de progesteronliknande effekterna av amfenon B på livmodern, medan de av progesteron bibehölls under samma experimentella förhållanden, vilket stöder uppfattningen att amfenon B faktiskt inte verkade direkt på livmodern. Omvänt visade sig de progesteronliknande effekterna av amfenon B på bröstkörtlarna kvarstå även hos adrenalektomerade och ovariektomierade djur.
Amfenon B testades på människor i mitten av 1950-talet som en potentiell behandling för kortisolberoende tillstånd som Cushings syndrom och binjurebarkcarcinom . Hos friska försökspersoner och patienter med binjurebarkcarcinom visade sig läkemedlet vara effektivt för att minska cirkulerande nivåer av kortikosteroider inklusive kortisol, kortikosteron och aldosteron , såväl som för att minska cirkulerande nivåer av androgener och östrogener. På grund av minskad aldosteronutsöndring orsakade det dessutom markant diures och ökad natriumutsöndring i urinen . Tyvärr orsakade amfenon B också många biverkningar , några allvarliga, inklusive dåsighet , gastrointestinala störningar som halsbränna , illamående och kräkningar , morbilliforma och klåda utslag , methemoglobinemi och levertoxicitet inklusive nedsatt leverfunktion , samt lever- och levertoxicitet . mångfalden av dess effekter på olika organ (t.ex. har även antityreoidea och till och med anestetisk aktivitet), uteslöt dess terapeutiska användning.
Därefter utvecklades analoger av amfenon B med reducerad toxicitet och förbättrad specificitet . En av de mest potenta av dessa var metyrapon (2-metyl-1,2-di(pyridin-3-yl)propan-1-on), en selektiv hämmare av 11β-hydroxylas, som valdes ut för klinisk utveckling och så småningom godkänd och marknadsförd 1958 som ett diagnostiskt medel för Cushings syndrom. En annan var mitotan (o,p'-DDD eller 1,1-(diklordifenyl)-2,2-dikloretan), en hämmare av kolesterolsidokedjeklyvningsenzym och i mindre utsträckning av andra steroidogena enzymer , som dessutom har selektiva och direkta cytotoxiska effekter på binjurarna på liknande sätt som p,p'-DDD, och introducerades 1960 för behandling av binjurebarkcarcinom. Aminoglutetimid (3-(4-aminofenyl)-3-etylpiperidin-2,6-dion), som ursprungligen introducerades som ett antikonvulsivt medel 1960, är strukturellt nära besläktad med amfenon B, och efter introduktionen visade det sig orsaka binjurebarksvikt hos patienter på grund av hämning av kolesterolsidokedjeklyvningsenzym och undertryckande av kortikosteroidproduktion. Läkemedlet återanvändes sedan för användning vid behandling av metastaserad bröstcancer och Cushings syndrom.
Amfenon B ansågs ursprungligen vara 1,2-bis( p -aminofenyl)-2-metylpropan-1-on, men det upptäcktes 1957 att syntesen av amfenon B åtföljdes av en oväntad molekylär omarrangemang och att läkemedlet var faktiskt 3,3-bis-( p -aminofenyl)butan-2-on. Som sådan hänvisar tidiga publikationer av amfenon B, och några efterföljande publikationer, till läkemedlet med den felaktiga strukturen.