Alfa-mannosidos
 | |
| Alfa-mannosidos | |
|---|---|
| Alfa-mannosidos har ett autosomalt recessivt arvsmönster. Figur 1 | |
| Specialitet |
Endokrinologi 
|
Alfa-mannosidos är en lysosomal lagringsstörning , som först beskrevs av svenske läkaren Okerman 1967. Hos människor är den känd för att orsakas av en autosomal recessiv genetisk mutation i genen MAN2B1, lokaliserad på kromosom 19, som påverkar produktionen av enzymet alfa-. D-mannosidas, vilket resulterar i dess brist. Följaktligen, om båda föräldrarna är bärare, kommer det att finnas en 25% chans vid varje graviditet att den defekta genen från båda föräldrarna kommer att ärvas, och att barnet kommer att utveckla sjukdomen. Det finns två av tre chanser att opåverkade syskon blir bärare (Figur 1). Hos boskap orsakas alfa-mannosidos av kronisk förgiftning med swainsonin från locoweed .
Symtom
Alfa-mannosidos är en livslång multisystemisk progressiv sjukdom, med neuromuskulär och skelettförsämring under årtionden. Tidpunkten för uppkomsten av symtom korrelerar med sjukdomens svårighetsgrad. Uppkomsten av den allvarligaste formen av sjukdomen inträffar inom de första levnadsmånaderna och involverar skelettavvikelser och intellektuell funktionsnedsättning , med snabb progression som leder till dödsfall på grund av primär inblandning i centrala nervsystemet eller myopati . De flesta nyfödda med lysosomala lagringsstörningar är dock asymtomatiska och endast sällan allvarligt drabbade. Detta fördröjer diagnosen, särskilt som lindrigare former av sjukdomen involverar endast lindrig till måttlig intellektuell funktionsnedsättning, som fortskrider gradvis under barndomen eller tonåren.
Livets första decennium kännetecknas av utveckling av hörselnedsättning, psykomotorisk försening, återkommande infektioner, särskilt övre luftvägsinfektioner, lunginfektioner och akuta/serösa otitis media infektioner. Betydande förändringar i ett antal ansiktsdrag kan förekomma, såsom: utskjutande panna; tillplattad näsbrygga; liten näsa; bred mun; och brett åtskilda tänder. Muskelsvaghet eller ryggradsavvikelser kan uppstå på grund av ansamling av lagringsmaterial i muskeln.
Patofysiologi
Ett defekt alfa-mannosidasenzym, som normalt hjälper till att bryta ner komplexa sockerarter som härrör från glykoproteiner i lysosomen , orsakar progressiv lysosomal ansamling av mannosrika oligosackarider i alla vävnader, vilket resulterar i försämrad cellulär funktion och apoptos (Figur 2). Fullständig avsaknad av funktionalitet i detta enzym leder till döden under tidig barndom på grund av försämring av det centrala nervsystemet . Enzymer med låg kvarvarande aktivitet leder till en mildare form av sjukdomen, med symtom som hörselnedsättning, kognitiv försämring, mottaglighet för bakterieinfektioner och skelettdeformiteter. Sjukdomsförloppet är progressivt.
Beroende på svårighetsgraden av sjukdomen har alfa-mannosidos klassificerats i tre föreslagna subtyper, baserat på svårighetsgrad och ålder för debut.
- Typ 1: En mild form, igenkänd efter tio års ålder, med frånvaro av skelettavvikelser, muskelproblem (myopati) och långsam progression
- Typ 2: En måttlig form, igenkänd före tio års ålder, med förekomst av skelettavvikelser, myopati och långsam progression. Detta är den vanligaste formen
- Typ 3: En svår form som leder till tidig död från progressiv inblandning i centrala nervsystemet
Med tanke på mångfalden av mutationer som har dokumenterats, och det breda utbudet och svårighetsgraden av symtom, anses sjukdomen kliniskt som ett kontinuum.
Diagnos
Alpha Mannosidos är en progressiv sjukdom och dess förekomst bör misstänkas hos patienter med kognitiva funktionsnedsättningar, skelettförändringar (t.ex. svullna leder, krökt ryggrad), hörselnedsättning och återkommande infektioner. Även om barn med sjukdomen ofta föds till synes normala, försämras deras tillstånd med åldern. Alfa-mannosidos kan påverka en patients livskvalitet på många sätt, inklusive deras förmåga att leva självständigt, umgås eller hitta arbete.
I allmänhet är fenotyper av alfa-mannosidospatienter inte tydligt urskiljbara, vilket gör en förutsägelse av det kliniska förloppet för en enskild patient utmanande. Patienter kan uppträda för läkare, sjuksköterskor eller hälsobesökare i olika skeden av progression och med olika ad hoc- symtom, vilket gör kopplingen till att misstänka en diagnos av alfa-mannosidos svår. Huvudsymtomen kan också delas med andra lysosomala lagringsstörningar, såsom mukopolysackaridos .
Med tanke på sjukdomens progressiva karaktär, desto tidigare en korrekt diagnos uppnås desto bättre. Tillståndet diagnostiseras och behandlas ofta med ett multidisciplinärt tillvägagångssätt som involverar barnläkare, ortopedi, ögonläkare, öronläkare, neurologer, immunologer, neurokirurger och sjukgymnaster.
En diagnos av alfa-mannosidos misstänks baserat på identifiering av karakteristiska fynd av en multisymptomatisk presentation, en grundlig klinisk utvärdering, en detaljerad patienthistoria och resultat från de diagnostiska testerna som beskrivs nedan:
A. Oligosackarider i urin
En förundersökning kan göras för att mäta mannosrika oligosackaridkoncentrationer i urin. Förhöjd urinutsöndring av mannosrika oligosackarider tyder på, men inte diagnostiskt för sjukdomen.
B. Syra alfa-mannosidasaktivitet
Diagnosen bekräftas genom att mäta kvarvarande alfa-mannosidasaktivitet i leukocyter eller andra kärnförsedda celler via en fluorometrisk analys. Detta är den mest tillförlitliga diagnostiska metoden, tillsammans med genetisk testning.
C. Genetisk testning
Identifiering av sjukdomsorsakande mutationer uppnås med hjälp av DNA från perifera blodceller, genom polymeraskedjereaktion (PCR) amplifiering av alla 24 MAN2B1 exoner, följt av DNA-sekvensering.
Behandling
Det finns inget botemedel mot medfödd alfa-mannosidos, och i allmänhet är tillvägagångssättet för hantering proaktivt, med syftet att förhindra nya komplikationer. Efter en fullständig fysisk undersökning bör läkare fokusera på de kända komplikationerna av alfa-mannosidos, såsom hydrocefalus, otitis media, hörselnedsättning, tandkaries, ledsymtom, kyfoskolios och mentalt tillstånd. Behandlingen är ofta begränsad till att minska eller kontrollera symtomen på tillståndet genom till exempel mediciner för att kontrollera anfall, hörapparater för att lindra hörselnedsättning och rutinmässig sjukgymnastik för att hjälpa till med muskelsmärta och muskelsvaghet. I vissa fall kan en rullstol vara lämplig om muskel- eller ryggradsnedsättningar immobiliserar den drabbade.
Hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) kan vara ett behandlingsalternativ för vissa patienter, men risk-nyttoprofilen är mer gynnsam för yngre patienter, därför är det viktigt att säkerställa en tidig diagnos för att detta ska vara ett genomförbart alternativ. Skälet är att enzymproducerande donatorceller återpopulerar värdvävnaden och överför enzym till närliggande enzymbristceller. Trots tidiga rapporter om motsatsen måste de möjliga fördelarna med HSCT vägas mot den totala risken för procedurrelaterad sjuklighet och mortalitet. Fördelarna är större hos yngre patienter innan komplikationer har utvecklats, och även transplantationsrelaterade komplikationer är vanligare och allvarligare hos äldre patienter.
Enzymersättningsterapi (ERT) är ett terapeutiskt alternativ vid ett antal lysosomala lagringssjukdomar. Den övergripande principen för ERT är att en rekombinant producerad version av det bristfälliga enzymet förs in i blodomloppet, varifrån det internaliseras av cellerna och når lysosomerna genom mannos-6-fosfatreceptormedierat upptag, vilket ersätter det saknade endogena enzymet . . En ERT är godkänd för användning i Europeiska unionen.
Prognos
Långtidsprognosen för tillståndet är dålig. Det finns i allmänhet en långsam progression av neuromuskulära och benförändringar under decennier. Beteendeproblem eller psykiatriska störningar kan också förekomma. Den förväntade livslängden vid alfa-mannosidos är mycket varierande. Individer med tidig debut av svår sjukdom överlever ofta inte längre än till barndomen, medan de med lindrigare sjukdomar kan överleva långt in i vuxenlivet.
Självständigt liv kommer att bli svårt, och patienter med alfa-mannosidos kan bli socialt isolerade, och under sjukdomens sena stadier kan de bli rullstolsanvända, eftersom de inte längre kan gå utan hjälp. Detta kommer sannolikt att ha en negativ inverkan på livskvaliteten för vårdgivare och familjemedlemmar.
Epidemiologi
Den globala förekomsten av alfa-mannosidos är inte känd exakt. Men ett antal rapporter från olika länder uppskattar att det förekommer hos ungefär en av varje miljon barn som föds över hela världen. Mannosidos finns i alla etniska grupper i Europa, Amerika, Afrika och Asien.
Vidare läsning
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW-post om Alpha-Mannosidos
- OMIM-poster om Alpha-Mannosidos
- Alpha-mannosidos typ 1 vid NIH: s kontor för sällsynta sjukdomar
- Alpha-mannosidos typ 2 vid NIH: s kontor för sällsynta sjukdomar