Galaktosialidos

Galaktosialidos
Andra namn	Neuraminidasbrist med beta-galaktosidasbrist
Lysosomer innehåller matsmältningsenzymer som bryter ner cellavfall.
Specialitet	Endokrinologi

Galaktosialidos , även känd som neuraminidasbrist med beta-galaktosidasbrist , är en genetisk lysosomal lagringssjukdom . Det orsakas av en mutation i CTSA-genen som leder till brist på enzymerna β-galaktosidas och neuraminidas. Denna brist hämmar lysosomer av celler från att fungera korrekt, vilket resulterar i ackumulering av giftigt material i cellen. Kännetecknande symtom inkluderar onormal ryggradsstruktur, synproblem, grova ansiktsdrag, hörselnedsättning och intellektuell funktionsnedsättning. Eftersom galaktosialidos involverar lysosomer av alla celler, kan det påverka olika delar av kroppen, inklusive hjärnan, ögonen, benen och musklerna. Beroende på patientens ålder vid symptomdebut består sjukdomen av tre undertyper: tidig infantil, sen infantil och juvenil/vuxen. Detta tillstånd anses vara sällsynt, och de flesta fall har varit i den unga/vuxna patientgruppen.

tecken och symtom

Tecken och symtom på galaktosialidos varierar från mild till svår och kan variera mellan patienterna beroende på individens ålder när symtomen börjar samt den specifika undertyp av sjukdom varje person har. Symtomen kan också variera mellan individer inom samma subtyp, men det är känt att ju tidigare en person visar symtom, desto svårare tenderar sjukdomen att utvecklas över tiden.

Individer som diagnostiseras med tidig infantil galaktosialidos har symtom som uppträder precis före eller efter födseln och tenderar att vara mest allvarliga. De vanligaste symtomen inkluderar onormal vätskeansamling, hepatosplenomegali , förstorat hjärta, onormal benutveckling, njursjukdom som gradvis förvärras, grova ansiktsdrag och en körsbärsröd fläck på baksidan av ögat.

De som diagnostiseras med sen infantil subtyp har symtom som liknar tidig infantil, förutom att de uppträder runt 6 månaders ålder och tenderar att vara mindre allvarliga. Ytterligare symtom i denna subtyp kan inkludera tillväxtproblem, hörsel- eller synproblem och kramper.

på ungdoms/vuxna subtyper inkluderar försämrad balans eller koordination, mörkröda fläckar på huden eller angiokeratom , synförlust, kramper och muskelryckningar eller myoklonus . Symtomen på denna subtyp tenderar att vara mindre allvarliga än de två första subtyperna och börjar vanligtvis i tonåren, med medelåldern 16 år.

Molekylstruktur av enzymet cathepsin A

Molekylstruktur av enzymet neuraminidas-1 (NEU1)

Orsaker

Molekylärbiologi

Galaktosialidos orsakas av en mutation i CTSA-genen. Denna gen kodar för enzymet cathepsin A , som bildar ett proteinkomplex med neuraminidas-1 och beta-galaktosidas för att bryta ner fetter, sockerarter och proteiner som intas av lysosomer . Cathepsin A krävs i denna process eftersom det i komplexet förhindrar neuraminidas-1 och beta-galaktosidas från att bryta ner i förtid, så att de kan utföra sina funktioner korrekt. När CTSA-genen är muterad, defekteras proteinstrukturen av cathepsin A, vilket gör den oförmögen att binda till andra proteiner eller bilda komplex. Detta leder till brist på beta-galaktosidas (GLB1) och neuraminidas-1 (NEU1). Som ett resultat kan lysosomen inte bryta ner giftiga ämnen och avfall byggs upp i cellen.

Molekylär struktur av enzymet beta-galatosidas

Genetiskt arv

Alla individer som diagnostiserats med galaktosialidos har ärvt tillståndet på ett autosomalt recessivt sätt , oavsett ålder eller subtyp. Alla gener består av två kopior, en erhållen från varje förälder. När en sjukdom är recessiv betyder det att två muterade kopior av en gen krävs för att någon ska ärva egenskapen eller störningen. När varje förälder bär på en muterad kopia av samma gen, finns det en 25% möjlighet att deras avkomma kommer att ärva båda kopiorna av genen och utveckla sjukdomen. Vid galaktosialidos skulle båda föräldrarna till patienten ha burit på en muterad kopia av CTSA-genen. Det drabbade barnet ärver båda kopiorna, vilket leder till utvecklingen av sjukdomen.

Det finns inga kända miljö- eller medicinska associationer relaterade till orsaken till galaktosialidos.

Galaktosialidos ärvs på ett autosomalt recessivt sätt och kräver att båda föräldrarna är bärare av den muterade genen.

Sjukdomsmekanism

Galaktosialidos uppstår när en patient ärver två kopior av en muterad CTSA-gen. Kodning av den muterade genen resulterar i en defekt form av proteinet cathepsin A . När strukturen av katepsin A störs på grund av mutation, blir den icke-funktionell och kan inte bilda ett matsmältningskomplex med neuraminidas-1 och beta-galaktosidas. Som ett resultat ackumuleras giftiga material i kroppens celler på grund av lysosomernas oförmåga att utföra sina funktioner.

Diagnos

När de karakteristiska symtomen på galaktosialidos misstänks, kan patienter genomgå specifika tester för att bekräfta sin diagnos. En vanlig metod inkluderar enzymanalyser som mäter aktiviteten av neuraminidas-1 och beta-galaktosidas. Minskade nivåer av enzymatisk aktivitet indikerar en brist på cathepsin A. En fullständig urinanalys kan utföras för att detektera närvaron av oligosackarider , som skulle passera genom urinen när överskottsmängder ackumuleras i cellerna på grund av lysosomal dysfunktion.

En diagnos kan mer specifikt bekräftas genom molekylärgenetisk analys , som används för att identifiera en mutation i CTSA-genen. När en mutation har upptäckts kombineras resultaten med en klinisk undersökning och patientsymptom för att helt diagnostisera galaktosialidos. Patientens ålder vid symptomdebut används för att bestämma patientens specifika sjukdomssubtyp: tidiga infantila patienter diagnostiseras mellan födseln och 3 månaders ålder, sena infantila patienter diagnostiseras mellan 3-12 månaders ålder och juvenila. /vuxna patienter diagnostiseras normalt i tonåren när symtomen börjar.

En prenatal diagnos ställdes av Kleijer et al. 1979 genom att mäta beta-galaktosidas- och neuraminidasaktiviteter i odlade fostervattenceller .

Förebyggande

Eftersom sjukdomen är genetiskt ärftlig är det enda förebyggande som finns tillgängligt för detta tillstånd genom genetisk bärarscreening som kan upptäcka närvaron av en recessiv, muterad CTSA-gen hos föräldrar innan de bestämmer sig för att skaffa barn. Om båda föräldrarna visar sig vara bärare av den muterade genen, kommer det att finnas en 25% risk för att barnet ärver sjukdomen; detta kan inte förhindras.

Behandling

För närvarande finns det inget botemedel mot galaktosialidos. Det finns dock tillgängliga behandlingar som hjälper till att hantera symtom och ge stödjande vård . Till exempel kan en behandlingsplan innehålla mediciner för att kontrollera anfall eller muskelryckningar. Det är också vanligt att patienter etablerar rutinvård med en medicinsk genetiker , neurolog och ögonläkare beroende på vilka symtom de upplever och hur ofta de uppstår.

Prognos

Prognosen för individer som diagnostiserats med galaktosialidos varierar mellan patienter, beroende på ålder och symtomens svårighetsgrad. Det finns därför ingen fastställd medelålder vid vilken patienter dör eller har ökad risk att dö. Det finns ingen chans till full återhämtning i någon form av sjukdomen.

Tidigt infantil

Patienter som diagnostiserats med tidig infantil subtyp har allvarligare, hotfulla symtom och en minskad chans att överleva eftersom denna subtyp utvecklas snabbare, men det noteras att de flesta patienter lever i sena spädbarnsåldern.

Sen infantil

Eftersom patienter med sen infantil subtyp utvecklar symtom under det första levnadsåret, är deras tillstånd inte lika allvarligt som tidig infantil subtyp och chansen att överleva är högre, men livskvaliteten för patienten kommer fortfarande att påverkas kraftigt på grund av det faktum att patienten är så ung när symtom uppstår. Patienten kommer fortfarande att behöva en detaljerad vårdplan för att hantera symtom.

Ungdom/vuxen

Patienter som diagnostiserats med juvenil/vuxen subtyp har mindre svårighetsgrad av symtom, men kommer att behöva hantera progressiv mental funktionsnedsättning, ryggradsdeformiteter och anfall bland andra vanliga symtom. Denna subtyp är dock vanligtvis förknippad med en normal förväntad livslängd.

Epidemiologi

Galaktosialidos anses vara en mycket sällsynt sjukdom, även om förekomsten av den inte är exakt känd. Mindre än 150 fall har rapporterats i litteraturen; av den populationen var cirka 60 % av fallen av subtypen ungdom/vuxen med symtom som börjar vid eller efter 16 års ålder. Det är också dokumenterat att de flesta fall inträffar hos personer av japansk härkomst.

Forskning

Det finns ett aktuellt behov av framtida forskning som leder till en bättre förståelse av galaktosialidos, framsteg i diagnoser och effektivare behandling. Nyare forskning har gjorts för att definiera demografi och kliniska egenskaper hos patientpopulationen med galaktosialidos, med det slutliga målet att använda denna information mot en behandlingsstudie för genöverföring.

Det pågår för närvarande minst två kliniska prövningar för galaktosialidos. En studie involverar forskning av de glykoproteinoser som utgör några av de mest sällsynta lysosomala sjukdomarna, inklusive galaktosialidos, aspartylglukosaminuri , fucosidos , Schindlers sjukdom och sialidos bland andra sjukdomar. Det är en longitudinell studie av 100 patienter som diagnostiserats med någon av nio glykoproteinoser. Syftet med studien är att bättre definiera hur vanliga sjukdomarna är, identifiera kliniska egenskaper som kan bidra till tidiga diagnoser, detaljera utvecklingen av sjukdomarna, bedöma de stödjande terapier som används för närvarande och identifiera möjliga behandlingar.

externa länkar

• Neuraminidasbrist med beta-galaktosidasbrist vid NIH :s Office of Rare Diseases