Occludin

OCLN
Occludin.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, BLCPMG, PPP1R115, occludin, PTORCH1
Externa ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus
Diagram över Tight junction.

Occludin är ett enzym ( EC 1.6 ) som oxiderar NADH . Det identifierades först i epitelceller som ett 65 kDa integrerat plasmamembranprotein lokaliserat vid de snäva korsningarna . Tillsammans med Claudins och zonula occludens-1 (ZO-1) har occludin ansetts vara en stapelvara i tight junctions , och även om det visade sig reglera bildandet, underhållet och funktionen av tight junctions, förblev dess exakta verkningsmekanism svårfångad. och de flesta av dess handlingar tillskrevs initialt konformationsförändringar efter selektiv fosforylering och dess redoxkänsliga dimerisering. Allt fler bevis visade dock att ockludin inte bara finns i epitelceller/endotelceller utan också uttrycks i stora mängder i celler som inte har täta förbindelser men som har mycket aktiv metabolism: pericyter, neuroner och astrocyter, oligodendrocyter, dendritiska celler, monocyter /makrofager lymfocyter och myokardium. Nyligen arbete, med hjälp av molekylär modellering, med stöd av biokemiska och levande cellexperiment i mänskliga celler visade att occludin är ett NADH-oxidas som påverkar kritiska aspekter av cellmetabolism som glukosupptag, ATP-produktion och genuttryck. Dessutom kan manipulation av ockludininnehåll i mänskliga celler påverka uttrycket av glukostransportörer och aktiveringen av transkriptionsfaktorer som NFkB och histondeacetylaser som sirtuiner, vilket visade sig kunna minska HIV-replikationshastigheten i infekterade mänskliga makrofager under laboratorieförhållanden.

Genplacering

Hos människor kodas den av OCLN -genen som ligger på den långa (q) armen av kromosom 5 i position q13.1. Den kanoniska genen är 65 813 baspar lång och spänner över basparen 69 492 292 till 69 558 104. Dess produkt är 522 aminosyror lång.

Proteinstruktur

Occludins struktur kan delas upp i 9 domäner . Dessa domäner är uppdelade i två grupper. 5 av domänerna är lokaliserade intracellulärt och extracellulärt. Dessa 5 domäner separeras av proteinets 4 transmembrandomäner. De nio domänerna är följande:

  • N-terminal domän (66 aa)
  • transmembrandomän 1 (23 aa)
  • extracellulär loop 1 (46 aa)
  • transmembrandomän 2 (25 aa)
  • intracellulär loop (10 aa)
  • transmembrandomän 3 (25 aa)
  • extracellulär domän 2 (48 aa)
  • transmembrandomän 4 (22 aa)
  • C-terminal domän (257 aa)

C-terminaldomänen har experimentellt visat sig vara nödvändig för korrekt montering av tight junction barriärfunktion. C-terminalen interagerar också med flera cytoplasmatiska proteiner i kopplingsplacket och interagerar med signalmolekyler som är ansvariga för cellöverlevnad. N-terminalen av occludin har experimentellt kopplats till inblandning i täta förslutnings-/barriäregenskaper. De extracellulära slingorna tros vara inblandade i regleringen av paracellulär permeabilitet och den andra extracellulära har visat sig vara involverad i lokaliseringen av occludin vid den tight junction.

Fungera

Occludin är ett viktigt protein i tight junction-funktionen. Studier har visat att i stället för att vara viktigt vid tight junction montering, är occludin viktigt i tight junction stabilitet och barriärfunktion. Faktum är att MDCK-celler som saknar occludin och dess homolog tricellulin uppvisar mindre komplext tight junction-strängnätverk och försämrad barriärfunktion. Studier där möss berövades ockludinuttryck visade vidare morfologisk stabilitet i flera epitelvävnader men fann även kronisk inflammation och hyperplasi i magepitel, förkalkning i hjärnan, testikelatrofi, förlust av cytoplasmatiska granuler i spända kanalceller i spottkörteln, och förtunning av det kompakta benet. Det fenotypiska svaret hos dessa möss på bristen på occludin tyder på att funktionen av occludin är mer komplex än trott och kräver mer arbete.

Roll i cancer

Occludin spelar en avgörande roll för att upprätthålla barriäregenskaperna hos en tät korsning. Således ökar mutation eller frånvaro av ockludin epitelläckage vilket är en viktig barriär för att förhindra metastasering av cancer. Förlust av occludin eller onormalt uttryck av occludin har visat sig orsaka ökad invasion, minskad vidhäftning och signifikant minskad tight junction-funktion i bröstcancervävnader. Vidare uppvisade patienter med metastaserande sjukdom signifikant lägre nivåer av occludin, vilket tyder på att förlusten av occludin och därmed förlust av tight junction integritet är viktigt vid metastaserande utveckling av bröstcancer.

Occludin spelar också en viktig roll i apoptos. C-terminalen av occludin är viktig för att ta emot och överföra cellöverlevnadssignaler. I standardceller leder förlust eller avbrott av occludin och andra tight junction-proteiner till initiering av apoptos genom yttre vägar. Studier som involverar höga nivåer av uttryck av occludin i cancerceller har visat att occludin mildrar flera viktiga cancerproliferationsegenskaper. Närvaron av ockludin minskade cellulär invasivitet och motilitet, ökade cellulär känslighet för apoptogena faktorer och sänkte tumörbildning och metastasering av cancercellerna. Specifikt har occludin en stark hämmande effekt på Raf1-inducerad tumörbildning. Ändå är den exakta mekanismen för hur occludin förhindrar utvecklingen av cancer inte känd, men det har visat sig att cancerprogression är kopplad till förlusten av occludin eller tystnaden av OCLN-genen.

Sjukdomskoppling

Störning av ockludinregleringen är en viktig aspekt av ett antal sjukdomar. Strategier för att förhindra och/eller vända nedreglering av ockludin kan vara ett viktigt terapeutiskt mål. Mutation av occludin tros vara en orsak till bandliknande förkalkning med enkel gyration och polymikrogyri (BLC-PMG). BLC-PMG är en autosomal recessiv neurologisk störning.

Interaktioner

Occludin har visats interagera med Tight junction protein 2 , YES1 och Tight junction protein 1 (ZO-1).

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Occludin&oldid=1095173106 "