ZTTK syndrom
| ZTTK syndrom | |
|---|---|
| Andra namn | Z hu- T okita- T akenouchi- K im syndrom |
ZTTK syndrom (Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim syndrom) är en sällsynt sjukdom som orsakas hos människor av en genetisk mutation av SON-genen . Vanliga symtom inkluderar utvecklingsförsening och ibland måttlig till flera intellektuell funktionsnedsättning .
Karakteristiska avvikelser inkluderar missbildningar i hjärnbarken, synsvårigheter, muskuloskeletala avvikelser och medfödda defekter . Individer med en mutation i SON-genen kanske inte alla visar dessa egenskaper. Varianter av SON-funktionsförlust (LoF) verkar dock orsaka en kliniskt framstående fenotyp.
Tecken och symtom
De viktigaste tecknen och symtomen förknippade med patienter med ZTTK-syndrom inkluderar okulära, ansikts- och systemiska egenskaper. [ citat behövs ]
Okulära funktioner
Utmärkande okulära egenskaper hos ZTTK-syndromet är djupt liggande ögon, nedåtlutande palpebrala sprickor och horisontella ögonbryn. Barn med ZTTK-syndrom kan ha synproblem, inklusive optisk atrofi och cerebral synnedsättning, vilket resulterar i dåliga synsvar. skelning ; felinriktning eller korsning av ögonen när man tittar på ett föremål, direkt hypermetropi; långsynthet och nystagmus ; ögon som gör repetitiva och okontrollerade rörelser, är ofta närvarande.
Ansiktsdrag
Individer med ZTTK-syndrom har distinkta mindre till måttliga ansiktsdysmorfismer. Distinkta ansiktsdrag inkluderar ansiktsasymmetri, lågt ansatta öron, indragning i mitten av ansiktet, frontal bossning, en deprimerad och/eller bred näsrygg och en jämn eller kort filtrum.
Systemiska egenskaper
Multisystemavvikelser är vanliga vid ZTTK-syndrom. Majoriteten av individer som diagnostiserats med ZTTK-syndrom uppvisar medfödda missbildningar såsom urogenitala missbildningar och missbildningar, hjärtfel och en hög eller kluven gomspalt.
Medfödda defekter såsom ett förtunnat förmaksseptum, kammarseptumdefekter , patenterad ductus arteriosus , dysplastisk njure och agenesis i lungan och gallblåsan har också noterats. Muskuloskeletala abnormiteter i hela kroppen har observerats hos patienter med ZTTK-syndrom, inklusive hemivertebrae, skolios eller kyfos , kontrakturer, ledslapphet, ledöverrörlighet och hypotoni . Under neonatalperioden är ihållande matsvårigheter förknippade med tillväxtsvikt och kortväxthet hos de flesta individer med ZTTK-syndrom.
Centrala nervsystemet
Utvecklingsförsening är vanligt hos patienter med ZTTK-syndrom och tycks progressivt öka graden av intellektuell funktionsnedsättning med åldern. Utvecklingen av grov- och finmotorik, såväl som flytande och receptiva språkkunskaper har visat sig vara försenade i utvecklingsåldern. Makrocefali och vita substansavvikelser i hjärnan har också observerats. Anfall utvecklas ofta mellan 1 och 6 års ålder.
Fysiologisk
Mutationer av SON-genen kan påverka metabolism och mitokondriell funktion hos nyfödda med ZTTK-syndrom. Metabolisk screening bekräftade mitokondriell dysfunktion och O-glykosyleringsdefekter hos individer med ZTTK-syndrom. Minskade nivåer av immunglobulin A och/eller immunglobulin G identifierade hos patienter med ZTTK-syndrom resulterade i koagulationsavvikelser.
Genetik
ZTTK-syndrom orsakas av heterozygota mutationer i SON-genen. Som en autosomal dominant sjukdom har barn med föräldrar som bär på en SON-mutation 50 % risk att ärva mutationen. Men majoriteten av drabbade individer har de novo-mutationer i SON-genen och ZTTK-syndrom ärvs inte till deras barn.
Alleliska varianter av SON Gene
Många individer med ZTTK-syndrom har identifierat heterozygositet för en de novo 4-baspar deletion , de novo mutation i exon 3 i SON-genen och de novo 2-baspunktsinsättning i exon, vilket resulterar i haploinsufficiens eller en ramförskjutning och för tidig avslutning i arginin/serin (RS) domän. Perifera blodkroppar från de provtagna patienterna bekräftade minskade nivåer av det muterade RNA-transkriptet, i överensstämmelse med haploinsufficiens. Andra observerade mutationer inkluderar en nonsensmutation, en deletion av aminosyror i läsramen och en hel gen deletion. De novo heterozygot 1-baspunktsduplicering i exon 3 och 1-baspunktsdeletion i exon 4 av SON-genen resulterade i en ramförskjutning och för tidig avslutning. Föräldra-DNA har bekräftat att de novo-mutationer är vanliga hos patienter med ZTTK-syndrom. De novo LoF-mutationer och haploinsufficiens för SON-genen har visat sig orsaka djupgående utvecklingsmissbildningar under embryonal utveckling som ses i de fenotypiska manifestationerna av ZTTK-syndromet.
Struktur för SON Gene
SON är ett stort protein som består av 2426 aminosyror och upprepade sekvenser. SON ligger inom den mänskliga kromosomregionen 21q22.11 i kärnfläckar och består av 12 exoner. Exon 3 av SON-genen är särskilt stor och står för 82 % av hela den kodande regionen. Majoriteten av SON-varianter som finns hos individer med ZTTK-syndrom är lokaliserade till exon 3.
Mekanism
SONs roll i RNA Splicing
SON -genen kodar för SON-proteinet, som kan binda till DNA och RNA. SON-proteinet är huvudsakligen lokaliserat till nukleära prickar och involverat i en mängd olika cellulära processer såsom transkription, cellcykelreglering och subnukleär organisation av pre-messenger RNA (mRNA) splitsning.
SON innehåller olika domäner såsom den RS-rika domänen, en G-patch-domän och ett dubbelsträngat RNA-bindande motiv. Närvaron av dessa domäner är nödvändig för att SON ska kunna förmedla konstitutiv och alternativ splitsning. Den RS-rika domänen tjänar till att lokalisera SON i nukleära prickar med pre-mRNA-bearbetningsfaktorer. De funktionella domänerna och specifika lokaliseringen av SON i kärnfläckar har indikerat dess roll i pre-mRNA-splitsning.
SON spelar också en nyckelroll vid alternativ splitsning av exoner. SON krävs för genomets stabilitet genom att säkerställa effektiviteten av RNA-splitsning av svaga konstitutiva och alternativa splitsningsställen. SON-beroende cellcykelgener har ett svagt 5'- eller 3'-splitsningsställe och är beroende av SON för att säkerställa effektiv splitsning och igenkänning av splitsosomer.
SONs roll i embryonal utveckling
SON-genen spelar också en avgörande roll under utvecklingen. SON uttrycks företrädesvis i odifferentierade stamceller. Utarmning av SON resulterar i stamcellsdifferentiering.
Mänskliga embryonala stamceller (hESCs) kan genomgå härstamningsspecifik differentiering till specifika typer av celler, känd som pluripotens . Pluripotenta stamceller, såsom hESCs, kan genomgå gastrulation för att ge upphov till de tre bakterielagren.
En betydande nivå av SON-uttryck i fostervävnad har föreslagit en reglerande roll för SON i cellulär proliferation och/eller differentiering under embryonal utveckling genom att påverka splitsningen av gener för underhåll av pluripotens. Uttrycket av transkriptionsfaktorer som SON-faktorn och epigenetiska modifierare reglerar pluripotensen hos hESC:er genom att säkerställa att gener genomgår RNA-skarvning för att skapa ett moget RNA-transkript.
SON-genen krävs för RNA-splitsning av transkript som kodar för cellcykelproteinet TUBG1 och gener som upprätthåller hESC-pluripotens; PRDM14, OCTA, E4F1 och MED24 i hESCs. Eftersom OCT4 är involverad i kärntranskriptionskretsarna i hESCs, inducerar felreglering av OCT4 celldifferentiering. PRDM14 är en pluripotensregulator och MED24 är ett mediatorkomplex som är väsentligt för att upprätthålla pluripotens. I vildtyps-ESC, SON-bindning till RNA-transkripten av pluripotensreglerande gener som PRDM14 och OCT4 resulterar i korrekt splitsning och underhåll av pluripotens.
Effekter av SON-haploinsufficiens på RNA-skarvning och embryonal utveckling
Nedregleringen av SON kan påverka regleringen av mitotiska regulatortranskript och orsaka defekter i cellöverlevnad och utvecklingsprocessen. SON-utarmning orsakar minskad celltillväxt, störda mikrotubuliprocesser och oordnad spindelpolseparation, vilket orsakar mitotiskt stopp vid metafas och allvarlig försämring av genomets integritet. Mitotiska celler utan funktionell SON har ökat dubbelsträngat DNA-brott och bildning av mikrokärnor. Följaktligen äventyras genomets stabilitet och reglering av cellcykeln, vilket bidrar till utvecklingen av multiorgandefekter hos patienter med ZTTK-syndrom.
Avvikande splitsning och de novo heterozygota LoF-mutationer i SON-genen stör processen för genuttryck och kan resultera i SON-haploinsufficiens. Individer med ZTTK-syndrom med SON-haploinsufficiens uppvisar minskat mRNA-uttryck och onormala RNA-skarvningsprodukter av många gener som är nödvändiga för neuronal cellmigration, metaboliska processer och neuroutveckling av hjärnan.
RNA-analyser från drabbade individer med ZTTK-syndrom bekräftade nedregleringen av gener som är väsentliga för neuronal migration och cortexorganisation ( TUBG1 , FLNA , PNKP , WDR62 , PSMD3 , HDAC6 ) och metabolism ( PCK2 , PFKL , IDH2 , ADACY1 , och ADACY1 ). Avvikande SON-medierad RNA-splitsning resulterar från ackumulering av felaktigt splitsade transkript. De fel-skarvade RNA-produkterna orsakas av betydande intronretention (TUBG1, FLNA, PNKP, WDR62, PSMD3, PCK2, PFKL, IDH2 och ACY1) och exonhopp (HDAC6 och ADA). Däremot uppvisar föräldrarna till individer med ZTTK-syndrom en frånvaro av felskarvade RNA-produkter.
SON-utarmning nedreglerar och orsakar avvikande splitsning av pluripotensfaktorerna, OCT4 , PRDM14 , MED24 och E4F1 , vilket inducerar spontan differentiering av hESCs följt av utbredd celldöd. Eftersom SON fungerar som en intronsplitsningsaktivator leder utarmningen av SON till ökad intronretention och exonhoppning i hESCs i regulatoriska gener i cellcykeln och hESC-identitet. Mutationer i SON-genen och eller SON-haploinsufficiens äventyrar SON-medierad RNA-splitsning och bidrar till de komplexa utvecklingsdefekter som observeras hos individer med ZTTK-syndrom. Felaktig SON-funktion orsakar otillräcklig produktion av nedströmsmål, genominstabilitet och störd cellcykelprogression som är grundläggande för utvecklingsdefekter och organavvikelser hos individer med ZTTK-syndrom. Till exempel är FLNA-haploinsufficiens som observerats hos individer med ZTTK-syndrom den främsta orsaken till en sällsynt hjärnsjukdom, periventrikulär nodulär heterotopi . De novo LoF-mutationer i TUBG1 kan resultera i mikrocefali och kortikala missbildningar på grund av komprometterad SON-medierad RNA-skarvning hos drabbade ZTTK-syndromindivider.
Konsekvensen av SON-haploinsufficiens på embryonal utveckling har också studerats i zebrafiskdjurmodeller ( Danio rerio). En rad utvecklingsdefekter observerades, inklusive böjda, förkortade eller knotiga svansar, massiva krökningar av kroppen med deformerade kroppsaxlar, ögonmissbildningar och mikrocefali. Embryon som överlevt under en längre tid har allvarligare fenotyper som ryggradsmissbildningar med hjärnödem, som imiterar egenskaper som observerats hos individer med drabbade ZTTK-syndrom.
Diagnos
Hjärnavbildning
Tidig diagnos av ZTTK-syndromet kan fastställas genom hjärnavbildning. Magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan hos patienter med ZTTK-syndrom har avslöjat betydande abnormiteter.
Onormala gyrationsmönster sågs, inklusive polymikrogyri ; många ovanligt små veck i hjärnan, förenklad gyria; minskat antal och ytligt utseende av gyri, och periventrikulär nodulär heterotopi; misslyckande hos neuroner att migrera ordentligt under tidig utveckling av fostrets hjärna.
Ventrikulomegali kan också observeras vid MRT där de laterala ventriklarna vidgas i fostret och kan bidra till utvecklingsförseningar hos ZTTK syndrom individ. Ett annat vanligt särdrag som observeras hos patienter med ZTTK-syndrom är Arnold-Chiari-missbildningar som är strukturella defekter i lillhjärnan som manifesterar sig under fosterutvecklingen och kan leda till synproblem, skolios eller kyfos hos patienter med ZTTK-syndrom.
Andra patologiska egenskaper som ses på MRT-undersökningar av individer med ZTTK-syndrom inkluderar arachnoidcystor , hypoplasi av corpus callosum och cerebellära hemisfärer och förlust av periventrikulär vit substans.
De flesta individer med ZTTK-syndrom identifieras tidigt i barndomen på grund av utvecklingsförseningar och intellektuella funktionsnedsättningar. En formell diagnos av intellektuell funktionsnedsättning kan dock endast utföras genom att prestera ett IQ-testresultat på under 70.
Hel Exome-sekvensering
Hel exome-sekvensering (WES) kan användas som ett opartiskt verktyg vid diagnostisk utvärdering av individer med misstänkta genetiska störningar som ZTTK-syndromet. Med hjälp av WES identifierades individer med trunkerande varianter av SON och överlappande kliniska egenskaper. [ citat behövs ]
ZTTK-syndrom har identifierats som en neuroutvecklingsstörning associerad med en de novo-mutation i SON-genen med hjälp av WES. SON-genen är känd för att vara en viktig orsak till allvarliga intellektuella funktionsnedsättningar och därav följande utvecklingsstörningar. Den första de novo trunkeringsvarianten i SON erkändes i en grupp individer med grava intellektuella funktionsnedsättningar. Sanger-sekvensering eller användning av WES av föräldraprover bekräftade de novo-statusen för trunkering och missense-mutationer av SON-genen i de provtagna ZTTK-syndromindividerna. Varianter som identifierades inkluderade en prematur stoppvariant i exon 3, frame-shift varianter i exon 3 och en frameshift variant i exon 4.
Behandling
Det finns för närvarande ingen behandling för ZTTK syndrom. Sjukgymnastik och att ta itu med de specifika problemen med multiorgansjukdomar kan dock vara till hjälp. Huvudfokus bör ligga på diagnostik och vård av individer med ZTTK-syndrom. [ citat behövs ]