Totarol
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
(4bS , 8aS ) -4b,8,8-trimetyl-l-(propan-2-yl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydrofenantren-2-ol |
|
| Andra namn ( 4bS ) -trans -8,8-trimetyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-1-isopropylfenantren-2-ol
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.151.658 |
| EG-nummer |
|
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C20H30O _ _ _ _ | |
| Molar massa | 286,459 g·mol -1 |
| Smältpunkt | 128 till 132 °C (262 till 270 °F; 401 till 405 K) |
| Faror | |
| GHS- märkning : | |
|
|
| Varning | |
| H315 , H319 , H335 | |
| P261 , P264 , P271 , P280 , P302+P352 , P304+P340 , P305+P351+P338 , P312 , P321 , P332 + P313 , P337 +P313 , P337 + P323 3P , P 30 , P 5 1 | |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Totarol är en naturligt framställd diterpen som är bioaktiv som totarol . Det isolerades först av McDowell och Esterfield från kärnveden Podocarpus totara , ett barrträd som finns i Nya Zeeland . Podocarpus totara undersöktes för unika molekyler på grund av trädets ökade motståndskraft mot röta . Nyligen genomförda studier har bekräftat totarols unika antimikrobiella och terapeutiska egenskaper. Följaktligen är totarol en kandidat för en ny läkemedelskälla och har varit målet för många synteser.
Förekomst
Även om totarol först isolerades i Podocarpus totara , har totarol också identifierats i många andra arter av Podocarpaceae och Cupressaceae , med majoriteten som finns i släktet Podocarpus av familjen Podocarpaceae och underfamiljen Cupressoideae av familjen Cupressaceae. Utanför Podocarpus och Cupressoideae finns totarol sällan i växtriket. Totarol har dock nyligen isolerats i Rosmarinus officinalis (rosmarin). Gymnospermerna , regionerna långt söderut i Sydamerika , Östasien och Östafrika .
Biologisk aktivitet
Antimikrobiell aktivitet
Totarol motiverar forskning inom läkemedelsupptäckt på grund av dess förmåga att hämma många mikroorganismer. Totarol uppvisar antimikrobiella egenskaper i många arter, inklusive grampositiva bakterier , syrafasta bakterier, nematoder , parasitära protozoer , skaldjursföroreningar (tabell 1). Förutom att hämma mikroorganismer i sig själv, uppvisar totarol hämmande synergi med för närvarande använda antimikrobiella läkemedel: totarol potentierar isonicotinsyrahydrazid mot olika mykobakterier.; meticillin mot Mycobacterium tuberculosis och Staphylococcus aureus ; och anakardinsyra och erytromycin mot Staphylococcus aureus . I naturen är totarol en nyckelspelare i gymnosperms försvar mot skadliga mikrober: gymnospermer som producerar totarol är resistenta mot röta.
Tabell 1. Antibakteriell aktivitet av totarol mot mikroorganismer
| Mikroorganism | MIC (μg/ml) | IC50(μg/ml) |
|---|---|---|
| Artemia salina |
-
|
1
|
| Bakterium ammoniagenes |
0,78
|
-
|
| Bacillus subtilis |
1,56
|
-
|
| Caenorhabditis elegans |
-
|
80
|
| Enterococcus faecalis |
2
|
-
|
| Klebsiella pneumoniae |
>32
|
-
|
| Mycobacterium aurum |
2
|
7.5
|
| Mycobacterium fortuitum |
4
|
7.5
|
| Mycobacterium phlei |
4
|
7.5
|
| Mycobacterium smegmatis |
2
|
7.5
|
| Mycobacterium tuberculosis H37Rv |
21.1
|
7.5
|
| Leishmania donovani |
-
|
3.5
|
| Proprionibacterium acnes |
3.9
|
-
|
| Staphylococcus aureus ATCC 12598 |
1,56
|
-
|
| Staphylococcus aureus ATCC 33591 |
0,78
|
-
|
| Staphylococcus aureus ATCC 11632 |
0,78
|
-
|
| Streptococcus mutans |
0,78
|
-
|
| Streptococcus pneumoniae |
2
|
-
|
Mekanism för antimikrobiell hämning
Även om totarol uppvisar antimikrobiella egenskaper är verkningssättet oklart och olika metoder för hämmande verkan har föreslagits. Hos Staphylococcus aureus -stammar som är resistenta mot penicillin via skapandet av penicillinbindande protein 2' (PBP2'), kan totarol hämma syntesen av PBP2'. Totarol kan hämma efflux av Staphylococcus aureus genom hämning av MsrA, även om det är oklart om MsrA är en effluxpump. Totarol kan också få sina antibakteriella egenskaper genom att hämma bakteriell respiratorisk transport men detta är mycket osannolikt eftersom totarol också är effektivt mot anaeroba organismer . Nyligen antogs även totarol att hämma grampositiva och syrafasta bakterier via hämning av FtsZ-protein, som bildar Z-ringen, en polymer som är nödvändig för effektiv bakteriecellcytokines .
Totarol kan också fungera genom att störa den strukturella integriteten av fosfolipiddubbelskiktet av bakterier genom att försvaga Van der Waals interaktioner med dess fenolgrupp, vilket också resulterar i att bakterieceller inte kan syntetisera ATP. Motivationen för totarols funktion via störning av membranstrukturen beror på dess höga fosfolipid/vattenfördelningskoefficient. Totarols fördelningsförmåga observerades dock endast vid koncentrationer 10 till 100 gånger högre än vad som krävs för antibakteriell aktivitet. Det är därför osannolikt att totarol är en frikopplare av bakteriell andning vid de låga nivåer som observerats i antimikrobiella studier.
Traditionell medicin
Användningen av Podocarpus totara-extrakt i maoriläkemedel för behandling av feber , astma , hosta , kolera , valpsjuka , bröstbesvär och könssjukdomar går tillbaka till över 100 år. Trots totarols antimikrobiella potential är dess kommersiella användning för närvarande begränsad till kosmetiska ändamål. För att totarol ska kunna användas kliniskt måste dess verkningsmekanism vara tydligt definierad.
Biokemiska egenskaper
Totarol minskar plasmanivåerna av östrogener och kan också effektivt minska patogena leverceller in vitro . Totarols anti-canceraktivitet antas bero på den naturliga produktens förmåga att bilda en o -kinonmetid in vivo . Totarol förhindrar också celler från att utsättas för oxidativ stress in vitro genom att fungera som en vätedonator till peroxiradikaler eller reagera med andra peroxiradikaler för att avsluta oönskade radikalreaktioner.
Biosyntes
Totarol är en föregångare till bildandet av nagilaktoner som har svampdödande egenskaper som inte innehas av totarol. Följaktligen kan gymnospermer som producerar totarol och nagilaktoner försvara sig mot bakterier och svampar.
Biosyntesen av totarol var svår att fastställa. Den främsta anledningen till utmaningen med att bestämma hur den sekundära metaboliten produceras är att totarol inte följer isoprenregeln: isopropylgruppen i totarol är på "fel" plats vid C14. Initialt antogs det att totarol och den "normala" diterpenen ferruginol, som också finns i Podocarpaceae, härleddes av en prekursor 2 som skulle dehydreras och få sin isopropylgrupp att migrera för att producera totarol 1 och ferruginol 3 (schema 1). Denna hypotes motiverades av den välkända santonin-desmotroposantonin-omlagringen av steroiddienoner till aromatiska föreningar. Det är nu accepterat att totarol syntetiseras biologiskt från ferruginol. Geranylgeranylpyrofosfat 4 genomgår typisk diterpencyklisering för att bilda (−)-abietadien 5 , som oxideras för att bilda ferruginol 3 , som fortsätter genom en spiro-mellanprodukt för att bilda totarol (schema 2).
Syntes
Totarol har varit föremål för många synteser. Den första totala syntesen av totarol (schema 3) använde 6 och alkynen 7 för att ge 8 som omvandlades till motsvarande keton 9 via hydrering följt av cyklisering med polyfosforsyra . 9 omvandlades därefter till 10 och en annan keton som inte kunde separeras genom kromatografi . Syntesen slutfördes genom behandling med N-bromsuccinimid följt av debromering för att ge (±)-totarol. Den huvudsakliga nackdelen med denna syntes var att fullständig omvandling av reaktant till produkter i flera steg inte observerades och oönskade biprodukter kunde ofta inte separeras genom kromatografi. Men eftersom detta var den första totala syntesen av (±)-totarol, är det anmärkningsvärt.
Total enantioselektiv syntes
Den första totala enantioselektiva syntesen av totarol uppnåddes 1979 (schema 4). Nyckelsteget i syntesen är bildningen av 13 via en Wittig-reaktion mellan 11 och 12 . Samma cyklisering kan också uppnås via en Friedel-Crafts-alkylering och cyklisering. Efterföljande hydrering av 13 följt av intramolekylär cyklisering med aluminiumklorid bildar B-ringen och totarylmetyleter som demetyleras med bortribromid för att ge totarol.
En nyare organisk syntes av totarol uppnåddes genom att använda 14 , en lamdan-diterpen benämnd zamoransyra (schema 5). Tillsatsen av isopropylgruppen i den kemiska syntesen uppnåddes med fullständig stereoselektivitet. Acetylering för att ge 15 krävde höga temperaturer på grund av det steriska hindret av isopropylgruppen. Cis-hydroxylering följt av klyvning med H5IO6 för att ge gav en diol som acylerades i pyridin och oxiderades 16 . Nyckelsteget i syntesen var cykliseringen av ring C: 16 behandlades med SmI2 . för att ge totaran-diastereomerer som separerades genom kolonnkromatografi Den önskade diastereomeren behandlades med p -TsOH i bensen för att ge 17 . Syntesen fullbordades genom en halogenerings-dehydrogeneringssekvens och efterföljande bromering för att ge 18 och ringaromatisering med eliminering via ett litiumkomplex.
Total kemoenzymatisk syntes
Kemoenzymatisk syntes av totarol har också uppnåtts med högt utbyte (41,8%) (schema 6). En racemisk beta-ketoester 19 genomgår lipasassisterad upplösning för att ge kiral alkohol 20 . Behandling av 20 med 10 % HCl och p-TsOH ger αβ -omättad keton 21 . En Michael-addition med anjonen erhållen från reaktionen av metyl-5-metyl-3-oxohexanoat 13 med NaOMe ger en 2:1 diastereomer blandning av 22 som hydrolyseras för att ge 23 som bromeras och debromeras för att ge totarol.
Andra användningsområden
Totarol kan också användas som en indikator för kvaliteten på enbärsbaserad sprit. Enbär som innehåller diterpenoider inklusive totarol används för aromatisering och produktion av vissa gins. Följaktligen kan totarol hjälpa till att karakterisera olika typer av gin eller kommersiella varumärken, vilket garanterar produktens äkthet och kvalitet.
Totarol har hittats på den bakre tibia av Frieseomelitta silvestrii languida , en art av stinglösa bin från Brasilien. Frieseomelitta silvestrii languida samlar in harts för att skapa en skyddande barriär runt boets öppning för att avvärja insekter från att bosätta sig nära boets ingång. Närvaron av totarol kan hjälpa till vid bestämning av denna biart.