Synaptisk beskärning
Synaptisk beskärning , en fas i utvecklingen av nervsystemet , är den process av synapseliminering som sker mellan tidig barndom och pubertetens början hos många däggdjur , inklusive människor . Beskärning börjar nära födseln och fortsätter in i slutet av 20-talet. Under beskärning sönderfaller både axon och dendrit och dör av. Det ansågs traditionellt vara komplett vid tidpunkten för sexuell mognad , men detta diskonterades av MRI-studier.
Spädbarnshjärnan kommer att öka i storlek med en faktor på upp till 5 vid vuxen ålder, och når en slutlig storlek på cirka 86 (± 8) miljarder neuroner . Två faktorer bidrar till denna tillväxt: tillväxten av synaptiska förbindelser mellan neuroner och myeliniseringen av nervfibrer ; det totala antalet neuroner förblir dock detsamma. Efter tonåren minskar volymen av de synaptiska anslutningarna igen på grund av synaptisk beskärning.
Beskärning påverkas av miljöfaktorer och anses allmänt representera lärande .
Variationer
Regulatorisk beskärning
Vid födseln har nervcellerna i den visuella och motoriska cortexen kopplingar till colliculus superior , ryggmärg och pons . Neuronerna i varje cortex beskärs selektivt och lämnar förbindelser som görs med de funktionellt lämpliga bearbetningscentra. Därför beskär neuronerna i den visuella cortex synapserna med neuroner i ryggmärgen, och den motoriska cortex bryter förbindelser med colliculus överlägsen. Denna variant av beskärning är känd som storskalig stereotyp axonbeskärning. Neuroner skickar långa axongrenar till lämpliga och olämpliga målområden, och de olämpliga kopplingarna beskärs så småningom bort.
Regressiva händelser förfinar överflöd av anslutningar, som ses i neurogenes , för att skapa en specifik och mogen krets. Apoptos och beskärning är de två huvudsakliga metoderna för att bryta de oönskade kopplingarna. Vid apoptos dödas neuronen och alla kopplingar associerade med neuronen elimineras också. Däremot dör neuronen inte vid beskärning, utan kräver att axoner dras tillbaka från synaptiska anslutningar som inte är funktionellt lämpliga.
Man tror att syftet med synaptisk beskärning är att ta bort onödiga neuronala strukturer från hjärnan; När den mänskliga hjärnan utvecklas blir behovet av att förstå mer komplexa strukturer mycket mer relevant, och enklare associationer som bildas i barndomen tros ersättas av komplexa strukturer.
Trots att det har flera konnotationer med reglering av kognitiv barndomsutveckling, anses beskärning vara en process för att ta bort nervceller som kan ha blivit skadade eller nedbrutna för att ytterligare förbättra "nätverkskapaciteten" i ett visst område av hjärnan. Vidare har det fastställts att mekanismen inte bara fungerar med avseende på utveckling och reparation, utan också som ett sätt att kontinuerligt upprätthålla effektivare hjärnfunktion genom att ta bort neuroner genom sin synaptiska effektivitet.
Beskärning i den mogna hjärnan
Den beskärning som är förknippad med inlärning är känd som småskalig axon terminal bersåbeskärning. Axoner sträcker ut korta axonterminala axlar mot neuroner inom ett målområde. Vissa terminala bersåer beskärs av konkurrens. Valet av de beskurna terminala arborsna följer principen "använd det eller förlora det" sett i synaptisk plasticitet . Det betyder att synapser som används ofta har starka kopplingar medan de sällan använda synapserna elimineras. Exempel som ses hos ryggradsdjur inkluderar beskärning av axonterminaler i den neuromuskulära förbindelsen i det perifera nervsystemet och beskärning av klättringsfiberingångar till lillhjärnan i det centrala nervsystemet .
När det gäller människor har synaptisk beskärning observerats genom slutsatsen av skillnader i det uppskattade antalet gliaceller och neuroner mellan barn och vuxna, vilket skiljer sig mycket i den mediodorsala talamuskärnan .
I en studie som genomfördes 2007 av Oxford University jämförde forskare 8 nyfödda mänskliga hjärnor med 8 vuxnas hjärnor med hjälp av uppskattningar baserade på storlek och bevis som samlats in från stereologisk fraktionering . De visade att uppskattningar av vuxna neuronpopulationer i genomsnitt var 41 % lägre än de för nyfödda i regionen de mätte, den medioodorsala talamuskärnan.
Men när det gäller gliaceller hade vuxna mycket större uppskattningar än de hos nyfödda; 36,3 miljoner i genomsnitt i vuxna hjärnor, jämfört med 10,6 miljoner i nyfödda prover. Hjärnans struktur tros förändras när degeneration och deafferentation inträffar i postnatala situationer, även om dessa fenomen inte har observerats i vissa studier. När det gäller utveckling är det osannolikt att neuroner som håller på att förloras genom programmerad celldöd kommer att återanvändas, utan snarare ersättas av nya neuronala strukturer eller synaptiska strukturer, och har visat sig inträffa tillsammans med den strukturella förändringen i sub -kortikal grå substans .
Synaptisk beskärning klassificeras separat från de regressiva händelser som ses under äldre åldrar. Även om utvecklingsbeskärning är erfarenhetsberoende, är det inte de försämrade kopplingarna som är synonyma med ålderdom. Den stereotypa beskärningen kan jämföras med processen att mejsla och gjuta sten till en staty. När statyn är klar kommer vädret att börja erodera statyn och detta representerar en upplevelseoberoende radering av anslutningar.
Att glömma problem med att lära sig genom beskärning
Alla försök att konstruera artificiella intelligenssystem som lär sig genom att beskära kopplingar som inte används har problemet att varje gång de lär sig något nytt, glömmer de allt de lärt sig tidigare . Eftersom biologiska hjärnor följer samma fysiklagar som artificiell intelligens, som alla fysiska objekt gör, hävdar dessa forskare att om biologiska hjärnor lär sig genom att beskära de skulle möta samma katastrofala glömska problem. Detta pekas ut som ett särskilt allvarligt problem om inlärningen antas vara en del av en utvecklingsprocess eftersom bibehållande av äldre kunskap är nödvändigt för utvecklingsmässiga typer av lärande, och som sådant hävdas det att synaptisk beskärning inte kan vara en mekanism för mental utveckling . Det hävdas att utvecklingstyper av lärande måste använda andra mekanismer som inte är beroende av synaptisk beskärning.
Energibesparing för reproduktion och diskontinuerliga skillnader
En teori om varför många hjärnor synaptiskt beskärs när en människa eller annan primat växer upp är att underhåll av synapser förbrukar näringsämnen som kan behövas någon annanstans i kroppen under tillväxt och sexuell mognad. Denna teori förutsätter ingen mental funktion av synaptisk beskärning. Den empiriska observationen att mänskliga hjärnor delas in i två distinkta kategorier, en som minskar den synaptiska densiteten med cirka 41 % under uppväxten och en annan synaptisk neotenisk typ där det finns mycket liten eller ingen minskning av den synaptiska tätheten, men inget kontinuum mellan dem, är förklarlig. av denna teori som en anpassning till fysiologier med olika näringsbehov där den ena typen behöver frigöra näringsämnen för att ta sig igenom puberteten medan den andra kan mogna sexuellt genom andra omdirigeringar av näringsämnen som inte innebär att hjärnans konsumtion av näringsämnen minskar. Med hänvisning till att de flesta av näringskostnaderna i hjärnan ligger i att underhålla hjärncellerna och deras synapser, snarare än själva bränningen, förklarar denna teori observationen att vissa hjärnor verkar fortsätta beskära år efter sexuell mognad som ett resultat av att vissa hjärnor har mer robusta synapser, vilket gör att de kan ta år av försummelse innan de synaptiska ryggraderna slutligen sönderfaller. En annan hypotes som kan förklara diskontinuiteten är den om begränsat funktionellt genetiskt utrymme begränsat av det faktum att det mesta av det mänskliga genomet behöver sakna sekvensspecifika funktioner för att undvika alltför många skadliga mutationer, vilket förutsäger att evolutionen fortskrider genom att några av mutationerna inträffar har stora effekter medan de flesta mutationer inte har några effekter alls.
Mekanismer
De tre modellerna som förklarar synaptisk beskärning är axondegeneration, axonretraktion och axonavkastning. I alla fall bildas synapserna av en transient axonterminal , och synapseliminering orsakas av axonbeskärningen. Varje modell erbjuder en annan metod där axonet tas bort för att radera synapsen. I småskalig axon arbor beskärning tros neural aktivitet vara en viktig regulator, [ citat behövs ] men den molekylära mekanismen är fortfarande oklar. Hormoner och trofiska faktorer anses vara de huvudsakliga yttre faktorerna som reglerar storskalig stereotyp axonbeskärning.
Axon degeneration
Hos Drosophila görs omfattande förändringar i nervsystemet under metamorfos . Metamorfos utlöses av ecdyson , och under denna period sker omfattande beskärning och omorganisation av det neurala nätverket. Därför är det teoretiserat att beskärning i Drosophila utlöses av aktiveringen av ecdysonreceptorer. Denerveringsstudier vid den neuromuskulära korsningen av ryggradsdjur har visat att mekanismen för borttagning av axoner liknar Wallerian degeneration . Den globala och samtidiga beskärningen som ses i Drosophilia skiljer sig dock från beskärningen av nervsystemet hos däggdjur, som sker lokalt och över flera utvecklingsstadier.
Axonretraktion
Axongrenar dras tillbaka på ett distalt till proximalt sätt. Det axonala innehållet som dras tillbaka tros återanvändas till andra delar av axonet. Den biologiska mekanismen med vilken axonal beskärning sker är fortfarande oklart för däggdjurens centrala nervsystem. Emellertid har beskärning associerats med styrmolekyler hos möss. Styrmolekyler tjänar till att kontrollera axon-pathfinding genom repulsion, och även initiera beskärning av sprudlande synaptiska anslutningar. Semaforinligander och receptorerna neuropiliner och plexiner används för att inducera retraktion av axonerna för att initiera beskärning av hippocampo-septal och infrapyramidal bunt (IPB) . Stereotyp beskärning av hippocampus projektioner har visat sig vara signifikant försämrad hos möss som har en Plexin-A3-defekt. Specifikt kommer axoner som är anslutna till ett övergående mål att dras tillbaka när Plexin-A3-receptorerna aktiveras av klass 3 semaforinligander. I IPB är uttrycket av mRNA för Sema3F närvarande i hippocampus prenatalt, förlorat postnatalt och återvänder i stratum oriens . Av en slump inträffar IPB-beskärning ungefär samtidigt. I fallet med hippocampus-septala projektioner, följdes uttryck av mRNA för Sema3A av initiering av beskärning efter 3 dagar. Detta tyder på att beskärning utlöses när liganden når tröskelproteinnivåer inom några dagar efter detekterbart mRNA -uttryck. Beskärning av axoner längs den visuella kortikospinalkanalen (CST) är defekt i neuropilin-2-mutanter och plexin-A3 och plexin-A4 dubbelmuterade möss. Sema3F uttrycks också i den dorsala ryggmärgen under beskärningsprocessen. Det finns ingen motorisk CST-beskärningsdefekt observerad i dessa mutanter.
Stereotyp beskärning har också observerats vid skräddarsydd av överutsträckta axongrenar från retinotopibildningen . Efrin och efrinreceptorerna , Eph, har visat sig reglera och styra retinala axongrenar. Framåtsignalering mellan ephrin-A och EphA, längs den främre - bakre axeln, har visat sig hämma bildandet av retinala axongrenar bakom en terminal zon. Framåtsignaleringen främjar också beskärning av axonerna som har nått in i terminalzonen. Det är dock fortfarande oklart om retraktionsmekanismen som ses vid IPB-beskärning tillämpas i retinala axoner.
Omvänd signalering mellan efrin-B-proteiner och deras Eph- receptortyrosinkinaser har visat sig initiera retraktionsmekanismen i IPB. Ephrin-B3 observeras att omvandla tyrosinfosforyleringsberoende omvända signaler till hippocampala axoner som utlöser beskärning av överdriven IPB-fibrer. Den föreslagna vägen innebär att EphB uttrycks på ytan av målceller, vilket resulterar i tyrosinfosforylering av efrin-B3. Efterföljande bindning av efrin-B3 till det cytoplasmatiska adapterproteinet, Grb4, leder till rekrytering och bindning av Dock180- och p21-aktiverade kinaser (PAK). Bindningen av Dock180 ökar Rac-GTP-nivåerna och PAK förmedlar nedströmssignaleringen av aktiv Rac som leder till att axonet dras tillbaka och eventuellt beskärs.
Axon fällning
Time-lapse-avbildning av retirerande axoner i neuromuskulära korsningar hos möss har visat axonal utsöndring som en möjlig mekanism för beskärning. Det retirerande axonet rörde sig i en distal till proximal ordning och liknade retraktion. Det fanns dock många fall där rester fälldes när axonerna drogs tillbaka. Resterna, kallade axosomer, innehöll samma organeller som ses i lökar fästa vid änden av axoner och hittades vanligtvis i närheten av lökarna. Detta indikerar att axosomer härrör från lökarna. Dessutom hade axosomer inte elektrontäta cytoplasmer eller störda mitokondrier , vilket tyder på att de inte bildades genom Wallerian degeneration.
Potentiell roll vid schizofreni
Synaptisk beskärning har föreslagits ha en roll i patologin för neuroutvecklingsstörningar som schizofreni , såväl som vid autismspektrumstörningar .
Mikroglia har varit inblandade i synaptisk beskärning, eftersom de har roller i både immunsvaret som makrofager såväl som i neuronal underhåll och synaptisk plasticitet i CNS under fosterutveckling, tidig postnatal utveckling och tonåren, där de uppslukar onödiga eller överflödiga synapser via fagocytos . Mikroglial synapsuppslukning och upptag har specifikt observerats vara uppreglerad i de isolerade synaptosomer hos manliga patienter med schizofreni jämfört med friska kontroller, vilket tyder på uppreglerad mikroglia-inducerad synaptisk beskärning hos dessa individer. Mikroglia-medierad synaptisk beskärning har också observerats vara uppreglerad under sen tonår och tidig vuxen ålder, vilket också kan förklara att åldern för debut för schizofreni ofta rapporteras runt denna tid i utvecklingen (sena tonåren till början av 20-talet för män och mitten av till slutet av 20-talet för kvinnor) Läkemedlet minocyklin, ett semisyntetiskt hjärnpenetrerande tetracyklinantibiotikum, har visat sig något reversera dessa förändringar som gjorts på patientens synaptosomer genom att nedreglera synaptisk beskärning.
Gener i komplementkomponent 4 (C4)-lokuset i det stora histokompatibilitetskomplexet (MHC), som kodar för komplementfaktorer , har också kopplats till schizofreni-risk genom genkopplingsstudier . Det faktum att vissa av dessa komplementfaktorer är involverade i signalering under synaptisk beskärning verkar också tyda på att schizofrenirisken kan vara kopplad till synaptisk beskärning. Specifikt har komplementfaktorerna C1q och C3 visat sig ha en roll i mikroglia-medierad synaptisk beskärning. Bärare av C4-riskvarianter har också visat sig vara bundna till denna typ av synapsöverbeskärning i mikroglia. Den föreslagna mekanismen för denna interaktion är ökad komplementfaktor C3-avsättning på synaptosomer som en konsekvens av ökat C4A-uttryck hos dessa riskvariantbärare.