Plexin
| Plexin | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Plexin extracellulära
| |||||||||
| domänidentifierare | |||||||||
| Symbol | PLXN | ||||||||
| Pfam | PF08337 | ||||||||
| InterPro | IPR031148 | ||||||||
| Membran | 17 | ||||||||
| |||||||||
Ett plexin är ett protein som fungerar som en receptor för semaforinfamiljens signalproteiner. Det är klassiskt känt för sitt uttryck på ytan av axontillväxtkoner och involvering i signaltransduktion för att styra axontillväxt bort från källan till semaforin. Plexin har också implikationer i utvecklingen av andra kroppssystem genom att aktivera GTPase- enzymer för att inducera ett antal intracellulära biokemiska förändringar som leder till en mängd olika nedströmseffekter.
Strukturera
Extracellulär
Alla plexiner har en extracellulär SEMA-domän vid sin N-terminal . Detta är ett strukturellt motiv som är vanligt bland alla semaforiner och plexiner och är ansvarigt för denna bindning av semaforindimerer, som är den naturliga konformationen för dessa ligander in vivo . Detta följs av alternerande plexin-, semaforin- och integrindomäner (PSI) och immunglobulinliknande domäner , plexin- och transkriptionsfaktorer (IPT). Var och en av dessa är uppkallad efter de proteiner i vilka deras struktur är bevarad. Tillsammans liknar det extracellulära området en krökt stjälk som skjuter ut i medurs riktning.
Innan den binder dess semaforindimerligand håller associationer mellan de extracellulära domänerna av förformade plexindimerer deras intracellulära domäner segregerade och inaktiva. Detta möjliggör samlokalisering av plexindimerer som kan primeras för bindning av semaforindimerer och aktivering av intracellulärt maskineri.
Intracellulär
Mycket konserverade intracellulära domäner som består av ett tvådelat segment som fungerar som ett GTPas-aktiverande protein ( GAP ) . Plexin är den enda kända receptormolekylen som har en GAP-domän. I det inaktiva tillståndet är dessa två sektioner separerade av en Rho-GTPas- bindande domän (RBD). När RBD binder till en Rnd -familj Rho-GTPases tillsammans med plexindimerisering och semaforeringsbindning, genomgår det intracellulära segmentet konformationsförändringar som tillåter de separata GAP-domänerna att interagera och bli aktiva i att omvandla Rho-GTPases från Rap -familjen. Dessa GTPaser kan ha ett antal nedströmseffekter, men särskilt för Plexin uttryckt på axonala tillväxtkoner ökar koncentrationen av sekundärbudbärarens cykliska guanosinmonofosfat ( cGMP ) i cellen.
Klasser
Nio gener har identifierats som delar upp plexiner i fyra underklasser baserat på struktur och homologi . Dessa gener inkluderar:
- Klass A: PLXNA1 , PLXNA2 , PLXNA3 , PLXNA4A
- Klass B: PLXNB1 , PLXNB2 , PLXNB3
- Klass C: PLXNC1
- Klass D: PLXND1
Klass A plexiner interagerar med neuropilin co-receptor proteiner för att stärka semaforin bindande interaktioner utan att ändra sättet för bindning. Strukturen av klass B-plexinerna har ett extra extracellulärt ställe för klyvning av konvertaser, enzymer som modifierar plexinprekursorpolypeptider till deras slutliga peptidsekvens , såväl som ett strukturellt PDZ - interaktionsmotiv på dess C - terminal . C-klass plexiner har färre strukturella metioninrelaterade sekvenser (MRS) och IPT-domäner. D-klass plexiner har en ytterligare modifiering i en av MRS-domänerna
Fungera
Plexinreceptorer verkar till stor del för att signalera bindningen av semaforinsignaleringsproteiner på ett kortdistanshämmande sätt. Varje klass av plexin har en rad specificiteter , vilket innebär att de kan binda specifikt till en eller flera semaforinisomerer . Plexiner har också olika effekter på utvecklingen beroende på deras uttryck i olika vävnadstyper . Plexinreceptorer har implikationer i neural utveckling och vägledning av axontillväxt , angiogenes och hjärtutveckling, skelett- och njurmorfogenes och i immunsystemet . Genetisk knockout av plexiner har visat sig vara dödlig i embryonala stadier på grund av allvarliga utvecklingsdefekter i kroppssystem som regleras av semaforin-plexin-signalering. Felfunktion i plexinsignalvägen har varit inblandad i mänskliga sjukdomar inklusive neurologiska störningar och cancer .
Axon vägledning
- Plexinreceptorer på axontillväxtkoner får lokal semaforinsignalering och hindrar tillväxt i den riktningen.
- Plexinaktivering på tillväxtkoner resulterar i destabilisering av aktin och mikrotubulipolymer samt klatrinförmedlad endocytos , vilket resulterar i att tillväxtkonprojektioner dras tillbaka .
Angiogenes och hjärtutveckling
- PLXND1 är involverad i att styra tillväxten av nya blodkärl. Celler som uttrycker Sema3E behöver inte ytterligare vaskularisering. Utvecklande kärl kommer att få sin tillväxt mot dessa celler hämmad vid PLXND1-bindning till Sema3E oberoende av Neuropilin.
- PLXNA2 och PLXND1 modulerar korrekt utveckling av hjärtstrukturer.
Skelett- och njurutveckling
- Under utvecklingen uttrycks PLXNA1 och PLXNA2 i kondrocyter och osteoblaster , vilket implementerar dem för att reglera benhomeostas .
- PLXND1 har en roll i bildandet av ryggradens ryggradskroppar genom att signalera för korrekt sammansmältning och splittring av de axiella elementen .
- PLXNB1 och PLXNB2 kontrollerar förgrening av urinledaren i njuren genom att hämma respektive främja den.
Immunförsvar
- PLXNA1 främjar dendritisk och T- cellsproliferation .
- PLXNA4 hämmar T-cellssvar, men främjar inflammatorisk cytokinproduktion av makrofager .
- PLXNB1 främjar B-cellsöverlevnad , såväl som makrofagrekrytering.
Roll inom intelligens
I en genomomfattande associationsstudie , berikades plexiner, som är muterade i flera monogena neuroutvecklingsstörningar , signifikant för associationer med högt IQ .