Santonin
|
|
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
(3S , 3aS , 5aS , 9bS ) -3,5a,9-trimetyl-3a,5,5a,9b-tetrahydronafto[1,2- b ]furan-2,8( 3H , 4H ) -dion |
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.006.874 |
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C15H18O3 _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 246.30162 |
| Smältpunkt | 172 °C (342 °F; 445 K) |
| Kokpunkt | 423 °C (793 °F; 696 K) |
| olöslig | |
| Ångtryck | 1*10 −7 mmHg |
| Faror | |
| Flampunkt | 190 °C (374 °F; 463 K) |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Santonin är ett läkemedel som användes i stor utsträckning förr som ett anthelminthic . Det är en organisk förening som består av färglösa platta prismor, som gulnar något av ljusets inverkan och är lösliga i alkohol , kloroform och kokande vatten.
Enligt den amerikanska farmakopén förekommer santonin "i färglösa, glänsande, tillplattade, prismatiska kristaller, luktfria och nästan smaklösa när de först sätts i munnen, men utvecklar efteråt en bitter smak; förändras inte av exponering för luft, men blir gul vid exponering för lätt. Nästan olösligt i kallt vatten; lösligt i 40 delar alkohol vid 15 °C (59 °F.), i 250 delar kokande vatten och i 8 delar kokande alkohol; även lösligt i 140 delar eter, i 4 delar kloroform och i lösningar av kaustikalkalier. Vid upphettning till 170 °C (338 °F.), smälter santonin och bildar, om det kyls snabbt, en amorf massa, som omedelbart kristalliserar olja som kommer i kontakt med en minut mängd av ett av dess lösningsmedel. Vid högre temperatur sublimeras det delvis oförändrat och, när det antänds, förbrukas det utan att lämna några rester. Santonin är neutralt mot lackmuspapper fuktat med alkohol. Santonin ger, med en alkohollösning av kaliumhydroxid , en ljust rosaröd vätska, som gradvis blir färglös. Från sin lösning i kaustiska alkalier utfälls santonin fullständigt genom övermättnad med en syra".
Isolering
Den härrör från santonica (de oexpanderade blomhuvudena av Artemisia maritima var. stechmanniana ). Andra hänvisar till A. cina eller A. chamaemelifolia som derivatarter.
Bestämningen av strukturen av santonin var föremål för intensivt tidigt arbete. Den initiala fotoprodukten som erhålls från santonin är lumisantonin. I denna omarrangemang flyttas C-3-karbonylgruppen till C-2, C-4-metylen till C-1 och C-10-kolet inverterar.
Anthelmintisk användning
Santonin förlamar parasitiska maskar ( helminter ), vilket gör att de kan föras ut ur kroppen. Santonin har effekten att förlama den främre änden av masken, samtidigt som den har en stimulerande effekt på den bakre änden, beroende på koncentrationen. På grund av detta kan masken inte koordinera sig själv och förlorar sin förmåga att behålla sin position i värden. Genom att använda ett renande medel kan masken lätt slockna. Experiment på 1880-talet visade att även efter 40 timmar hade santonin ingen dödlig effekt på spolmaskar med en mättad lösning i utspädd alkali.
Santonin var tidigare listat i amerikanska och brittiska farmakopén, men det har gått ur bruk med utvecklingen av säkrare ascaricider och är inte längre registrerat som ett läkemedel i de flesta länder.
Reaktioner och egenskaper
Santonin kan omvandlas till santonsyra (C 15 H 20 O 4 ) via baserat katalyserad hydrolys följt av en flerstegs omlagringsprocess.
Santonin löser sig i alkalier med bildning av salter av denna karboxylsyra . Santonin, i ättiksyralösning , omvandlas när det utsätts för solljus i ungefär en månad till (färglös) fotosantonsyra (C 15 H 22 O 5 ) som allmänt anses vara mindre giftig . Etylestern av den senare erhålls när en alkoholisk lösning av santonin utsätts för solljus (Sestini ) . En gul färg utvecklas vid exponering av santonin för ljus. Santonin är optiskt vänstervridande .
Föreslagen biosyntes
Den fullständiga biosyntesen av α-santonin har inte klarlagts men α-santonin har mycket likhet med partenolid . Den föreslagna biosyntesen börjar med cykliseringen av farnesyldifosfat (FPP) till (+)- germakren A med ett seskviterpensyntas. (+)- germacrene A- hydroxylas hydroxylerar sedan isopropenylsidokedjan. Oxidationen - 12-oic acid via intermediären germacratrien-12-al görs av NADP + -beroende dehydrogenas(er). Germacratrien-12-syra hydroxyleras sedan vid C6, följt av laktonisering som bildar (+)-costunolid.
Det föreslogs att metylenet av (+)-Costunolid reduceras före den andra ringslutningen. Det bicykliska dekalinringsystemet bildas via eudesmylkatjonen följt av hydroxylering vid C1. Ytterligare oxidation vid C3 bildar β-ketohydroxylen som vid eliminering av H 2 O fullbordar den föreslagna biosyntesvägen för α-santonin.
Fotokemi
Kemin av α-santonin vid exponering för solljus har utmärkelsen att vara den första rapporterade organiska fotokemiska reaktionen. Trommsdorff rapporterade 1834 att kristaller av α-santonin först blev gula vid exponering för solljus innan de "exploderade". Produkten av denna fastfasreaktion identifierades av Matsuura 1968 som produkten av fotoomarrangemang, följt av en gitterkontrollerad Diels-Alder-reaktion och [2+2]-fotocykloaddition. Å andra sidan resulterar exponering för ljus i lösningsfasen i bildningen av monomera skelettomlagringsprodukter. Mekanismen för fotodimeriseringen har undersökts i detalj.
Historisk farmakologisk användning
Santonin utvecklades på 1830-talet av tyska kemister genom att extrahera kemikalien från Artemisia cina , en växt från Turkmenistan . På den tiden användes Artemisia ofta som ett antihelmintiskt medel, och som en perenn var det allmänt tillgängligt. Ett vanligt botemedel på den tiden använde en infusion av 5-10 g ört i 500 ml vatten. Ricinolja kan användas för att hjälpa utdrivningsprocessen. Det rapporterades att 1843 fanns godistabletter tillgängliga i Tyskland som innehöll santonin.
Santonin användes från mitten av 1800-talet till 1950-talet som ett anthelminthic , vanligtvis administrerat med ett utrensningsmedel. Santonin användes vid behandling av angrepp av spolmasken Ascaris lumbricoides och vid ascaridparasiter i allmänhet (inklusive trådmaskparasitos ). Det är ineffektivt vid behandling av bandmaskangrepp .
Santonin hittades ofta som en viktig ingrediens i patentläkemedel för inälvsmaskar. Det såldes i många formuleringar med olika grader av effektivitet, såsom masktabletter, pulver, sirap och tonika.
Det rapporterades av en tjänsteman från Eastern & Russian Trading Company att under 1926 blandade japanska tillverkare santonin i nästan alla bakverk, konfektyrer och tonics som en del av en regeringssponsrad ansträngning för att utrota tarmparasiter; Japan importerade vid den tiden fem ton santonin från Ryssland årligen.
Encyclopædia Britannica (1911) noterar att den typiska dosen var 2 till 5 gram. (Detta var en total dos; många regimer krävde 3 doser dagligen under 3 dagar, och "3 teskedar 3 gånger om dagen i 3 dagar" var typiskt runt 50-talet när användningen av santonin började avta; faktiska doser pr. doserna var närmare 20-30 milligram per vuxendos i en typisk "50-talsregim", men "one-shot" doser av santonin (särskilt via suppositorium) var vanliga i slutet av 1800-talet - början av 1900-talet.) Den enda tidigare registrerat brittiskt preparat (från och med 1911) var "trochiscus santonini" (santoninpastill), men preparatet "sodii santoninas" (läsk av santonin) var också tidigare listat som ett officiellt preparat i USA:s farmakopé. Kommersiella preparat innehållande santonin (vanligtvis också innehållande ett renande laxermedel) dök också upp i amerikanska läkemedelsformuleringar så sent som på 50-talet; Modern Drug Encyclopedia and Therapeutic Index från 1955 listade Lumbricide (tillverkat av Massengill) och ett generiskt santoninpreparat tillverkat av Winthrop-Stearns (nu Winthrop-Sanofi).
Santonin användes också i mindre utsträckning vid behandling av atoni i urinblåsan. Denna användning avtog till stor del efter det tidiga 1900-talet.
Doseringsformer varierade för santonin; på 1800- och 1900-talen var santoninpastiller eller stolpiller utformade för endosbehandling av ascaridangrepp den typiska behandlingsformen, medan de två kvarvarande santoninpreparaten på marknaden i USA på 1950-talet var flytande mediciner.
Faror och svårigheter att använda santonin
Santonin var ett medel som (jämfört med modernare anthelmintiska läkemedel) var mycket komplicerat att använda och innebar ganska allvarliga risker för patienten. Nästan varje recept och ört som listar santonin eller santonin-innehållande växter listar den verkliga risken för gult syn och för dödliga reaktioner; även små doser av santonin orsakar synstörningar, vanligtvis gul syn eller kanske grön ( xanthopsia eller chromatopsia ). Till och med Encyclopædia Britannica noterade:
...Dessa effekter går vanligtvis över inom några dagar. Stora doser ger dock toxiska effekter, afasi , muskelskakningar och epileptiforma kramper, och synstörningarna kan leda till total blindhet .
Mer typisk är varningen som ges angående biverkningar av santonin i King's American Dispensatory :
Santonin är ett aktivt medel och kan i felaktiga doser ge allvarliga symtom och till och med dödsfall. Så liten dos som 2 korn sägs ha dödat ett svagt barn på 5 år, och 5 korn gav död på ungefär 1/2 timme hos ett barn i samma ålder. Bland de toxiska effekterna kan nämnas magsmärta, blekhet och kyla på ytan, följt av värme och injektion i huvudet, darrningar, yrsel, pupillutvidgning, ögonryckningar, stertor, riklig svettning, hematuri, konvulsiva rörelser, stelkrampskramper stupor och okänslighet. Ibland har symtom som liknar kolera morbus uppkommit, och i samtliga fall har urinen en karakteristisk gulaktig eller gröngul nyans. Vi har observerat kramper orsakade av administrering av "masktabletter". Död av santonin beror på andningsförlamning och obduktion avslöjade i ett fall en sammandragen och tom höger kammare och ungefär ett uns vätska, svart blod i vänster hjärta, en inflammerad tolvfingertarm och inflammerade fläckar i magen ( Kilner). . . . Santonin ger ofta en unik effekt på synen, vilket gör att omgivande föremål ser missfärgade ut, som om de vore gula eller gröna, och ibland blå eller röda; det ger också en gul eller grön färg till urinen och en rödlila färg om den vätskan är alkalisk. Prof. Giovanni förleddes att tro att den uppenbara gula färgen på föremål som observerades av ögat, när de var under påverkan av santonin, inte berodde på en elektiv verkan på synnerverna, utan snarare på den gula färgen som läkemedlet självt tar när exponeras för luften. Santonin färgat av luften ger inte denna effekt, som bara följer den vita artikeln. Luften ger den gula färgen till santonin, till urin som innehåller det och till blodets serum när den tas från en ven, och, enligt Giovanni, beror det på sin direkta verkan på kammarvattnet, dit det transporteras. genom absorption, att föremål presenterar denna färg. Den uppfattning som nu finns är emellertid Rose , att det alkaliska serumet löser upp santoninet, som sedan verkar på hjärnans perspektivcentrum och producerar kromatopsi eller xantopsi.
Åtminstone en modern växtbaserad har också noterat samma allvarliga biverkningar av santonin.
Även om det inte vore för det faktum att santonin är bland de giftigaste av växtbaserade anthelmintiska läkemedel, är avmaskning med hjälp av santonin komplicerat i jämförelse med modernare anthelminthika. Vanligtvis måste santonin tas under fullständig fasta (både före och efter intag av läkemedlet) för "engångsdos"-regimer eller på full mage med alla fetter och oljor i kosten undviks under 2–3 dagar före behandling såväl som under behandling och 2–3 dagar efteråt (på grund av att santonin är fettlösligt och har en ökad risk för biverkningar); efter en kur med santonin måste ett utrensningsmedel ges för att rena kroppen från de döda maskarna. (De två återstående registrerade santoninpreparaten i USA från och med 1955 var i själva verket kombinationer av santonin/purgativ; Lumbricide innehöll santonin och senna (bland andra ingredienser) och Winthrop-Stearns generiska preparat var ett kombinationsläkemedel från santonin/cascara sagrada.)
På grund av de allvarliga biverkningarna (även när det används enligt anvisningarna), behovet av ett utrensningsmedel och utvecklingen av många säkrare avmaskningsläkemedel, har santonin till stor del gått ur bruk. Vanligtvis mebendazol och pyrantelpamoat i modern farmakopépraxis där santonin tidigare användes; även guider om holistisk medicin rekommenderar starkt att man undviker användningen av santonin på grund av dess allvarliga och ibland dödliga biverkningar och tillgången på mycket säkrare anthelmintika [ 1] . Rådets direktiv 65/65 Europeiska ekonomiska gemenskapen (EEG) (beträffande läkemedel och naturläkemedel) har officiellt fastställt att santoninpreparat har ett "oacceptabelt" risk-nytta-förhållande och preparat som innehåller santonin är inte längre kvalificerade för registrering i EU-länder [ 2] .
Santonin och absint
Även om absint förvisso är mer ökänt för sitt innehåll av tujon , innehåller spriten också små mängder santonin [ citat behövs ] . Det har spekulerats av vissa partier att impressionistisk konst – i synnerhet Van Goghs konstverk – kan ha inspirerats inte av tujon och dess förmodade psykotropa effekter, utan på den "gula synen" eller xanthopsia som är en känd bieffekt av santonin. Detta har emellertid ifrågasatts, framför allt av Arnold och Loftus (1991) som har noterat att santonininnehållet skulle ha varit otillräckligt för att orsaka xantopsi.
Se även
- Artemisin , ett hydroxylerat derivat av santonin
Den här artikeln innehåller text från en publikation som nu är allmän egendom : Chisholm, Hugh, ed. (1911). " Santonin ". Encyclopædia Britannica . Vol. 24 (11:e upplagan). Cambridge University Press. sid. 195.
