Proteinopati
 | |
| Proteinopati | |
|---|---|
| Mikrofotografi av en sektion av hjärnbarken från en person med Alzheimers sjukdom , immunfärgad med en antikropp mot amyloid beta (brun), ett proteinfragment som ackumuleras i amyloidplack och cerebral amyloidangiopati . 10X mikroskopobjektiv. |
Inom medicin , proteinopati ( / p r oʊ t iː ˈ ɒ p ə θ iː / ; [ pref . protein]; -pathy [ suff . sjukdom]; proteinopathies pl .; proteinopathic adj ), eller proteopati , proteinkonformationsstörning eller protein felveckningssjukdom hänvisar till en klass av sjukdomar där vissa proteiner blir strukturellt onormala och därigenom stör funktionen hos celler , vävnader och organ i kroppen. Ofta misslyckas proteinerna med att vika sig till sin normala konfiguration ; i detta felveckade tillstånd kan proteinerna bli toxiska på något sätt (en giftig gain-of-function ) eller så kan de förlora sin normala funktion. Proteinopatierna inkluderar sådana sjukdomar som Creutzfeldt-Jakobs sjukdom och andra prionsjukdomar , Alzheimers sjukdom , Parkinsons sjukdom , amyloidos , multipel systematrofi och en rad andra sjukdomar. Termen proteopati föreslogs första gången 2000 av Lary Walker och Harry LeVine.
Begreppet proteopati kan spåra sitt ursprung till mitten av 1800-talet, då Rudolf Virchow 1854 myntade termen amyloid ("stärkelseliknande") för att beskriva ett ämne i hjärnkropparna amylacea som uppvisade en kemisk reaktion som liknade cellulosa . . År 1859 Friedreich och Kekulé att, snarare än att bestå av cellulosa, är "amyloid" faktiskt rik på protein. Efterföljande forskning har visat att många olika proteiner kan bilda amyloid, och att alla amyloider visar dubbelbrytning i korspolariserat ljus efter färgning med färgämnet Kongorött , samt en fibrillär ultrastruktur när de ses med ett elektronmikroskop . Vissa proteinhaltiga lesioner saknar dock dubbelbrytning och innehåller få eller inga klassiska amyloidfibriller, såsom de diffusa avlagringarna av amyloid beta (Aβ)-protein i hjärnan hos personer med Alzheimers. Vidare har bevis framkommit för att små, icke-fibrillära proteinaggregat, kända som oligomerer , är toxiska för cellerna i ett påverkat organ, och att amyloidogena proteiner i sin fibrillära form kan vara relativt godartade.
Patofysiologi
I de flesta, om inte alla proteinopatier, ökar en förändring i den 3-dimensionella vikningskonformationen ett specifikt proteins tendens att binda till sig självt. I denna aggregerade form är proteinet resistent mot clearance och kan störa den normala kapaciteten hos de drabbade organen. I vissa fall leder felveckning av proteinet till en förlust av dess vanliga funktion. Till exempel orsakas cystisk fibros av ett defekt cystisk fibros transmembrane conductance regulator (CFTR) protein, och vid amyotrofisk lateral skleros/frontotemporal lobar degeneration (FTLD) aggregerar vissa genreglerande proteiner olämpligt i cytoplasman och är därför oförmögna att utföra sina normala uppgifter inom kärnan. Eftersom proteiner delar en gemensam strukturell egenskap som kallas polypeptidryggraden , har alla proteiner potential att felveckas under vissa omständigheter. Emellertid är endast ett relativt litet antal proteiner kopplade till proteopatiska störningar, möjligen på grund av strukturella idiosynkrasier hos de sårbara proteinerna. Till exempel är proteiner som normalt är oveckade eller relativt instabila som monomerer (det vill säga som enkla, obundna proteinmolekyler) mer benägna att felveckas till en onormal konformation. I nästan alla fall involverar den sjukdomsorsakande molekylära konfigurationen en ökning av beta-arkets sekundära struktur hos proteinet. De onormala proteinerna i vissa proteopatier har visat sig vikas till flera 3-dimensionella former; dessa varianter av proteinartade strukturer definieras av deras olika patogena, biokemiska och konformationella egenskaper. De har studerats mest noggrant med avseende på prionsjuka och kallas proteinstammar .
_of_alpha-synuclein_in_Lewy_Bodies_and_Lewy_Neurites_in_the_neocortex_of_a_patient_with_Lewy_Body_Disease.jpg)
Sannolikheten för att proteinopati kommer att utvecklas ökas av vissa riskfaktorer som främjar självuppbyggnaden av ett protein. Dessa inkluderar destabiliserande förändringar i proteinets primära aminosyrasekvens , posttranslationella modifieringar (såsom hyperfosforylering ), förändringar i temperatur eller pH , en ökning av produktionen av ett protein eller en minskning av dess clearance. Hög ålder är en stark riskfaktor, liksom traumatisk hjärnskada. I den åldrande hjärnan kan flera proteopatier överlappa varandra. Till exempel, förutom tauopati och Aβ-amyloidos (som existerar samtidigt som viktiga patologiska kännetecken för Alzheimers sjukdom), har många Alzheimerpatienter samtidig synukleinopati ( Lewy-kroppar ) i hjärnan.
Det antas att chaperoner och co-chaperones (proteiner som hjälper proteinveckning ) kan motverka proteotoxicitet under åldrande och vid proteinfelveckningssjukdomar för att upprätthålla proteostas .
Seedad induktion
Vissa proteiner kan induceras att bilda onormala sammansättningar genom exponering för samma (eller liknande) protein som har veckats till en sjukdomsframkallande konformation, en process som kallas "sådd" eller "tillåtande mallbildning". På så sätt kan sjukdomstillståndet åstadkommas i en mottaglig värd genom införande av sjukt vävnadsextrakt från en påverkad donator. De mest kända formerna av inducerbar proteopati är prionsjukdomar , som kan överföras genom exponering av en värdorganism för renat prionprotein i en sjukdomsframkallande konformation. Det finns nu bevis för att andra proteinopatier kan induceras av en liknande mekanism, inklusive Aβ amyloidos, amyloid A (AA) amyloidos och apolipoprotein AII amyloidos, tauopati, synukleinopati och aggregeringen av superoxiddismutas -1 (SOD1), polyglutamin och TAR DNA-bindande protein-43 ( TDP-43 ).
I alla dessa fall verkar en avvikande form av själva proteinet vara det patogena medlet. I vissa fall kan avsättningen av en typ av protein experimentellt induceras av aggregerade sammansättningar av andra proteiner som är rika på β-arkstruktur, möjligen på grund av strukturell komplementaritet hos proteinmolekylerna. Till exempel kan AA amyloidos stimuleras hos möss av så olika makromolekyler som silke, jäst amyloid Sup35 och curli fibriller från bakterien Escherichia coli . All amyloid kan induceras hos möss av en mängd olika amyloidfibriller med rika p-ark, och cerebral tauopati kan induceras av hjärnextrakt som är rika på aggregerad Ap. Det finns också experimentella bevis för korssådd mellan prionprotein och Aβ. I allmänhet är sådan heterolog sådd mindre effektiv än sådd av en skadad form av samma protein.
Lista över proteinopatier
Förvaltning
Utvecklingen av effektiva behandlingar för många proteopatier har varit utmanande. Eftersom proteopatierna ofta involverar olika proteiner som härrör från olika källor, måste behandlingsstrategier anpassas till varje störning; allmänna terapeutiska tillvägagångssätt inkluderar emellertid att bibehålla funktionen hos påverkade organ, reducera bildningen av de sjukdomsalstrande proteinerna, förhindra proteinerna från att felveckas och/eller aggregeras, eller främja deras avlägsnande. Till exempel, vid Alzheimers sjukdom, söker forskare sätt att minska produktionen av det sjukdomsassocierade proteinet Aβ genom att hämma de enzymer som frigör det från dess moderprotein. En annan strategi är att använda antikroppar för att neutralisera specifika proteiner genom aktiv eller passiv immunisering . I vissa proteopatier kan det vara fördelaktigt att hämma de toxiska effekterna av proteinoligomerer. Amyloid A (AA) amyloidos kan minskas genom att behandla det inflammatoriska tillståndet som ökar mängden protein i blodet (kallas serumamyloid A eller SAA). Vid immunglobulin lätt kedja amyloidos (AL amyloidos) kan kemoterapi användas för att sänka antalet blodkroppar som gör det lätta kedja protein som bildar amyloid i olika kroppsorgan. Transtyretin (TTR) amyloidos (ATTR) resulterar från deponering av felveckad TTR i flera organ. Eftersom TTR huvudsakligen produceras i levern , kan TTR-amyloidos bromsas i vissa ärftliga fall genom levertransplantation . TTR-amyloidos kan också behandlas genom att stabilisera proteinets normala sammansättningar (kallade tetramerer eftersom de består av fyra TTR- molekyler bundna tillsammans). Stabilisering förhindrar individuella TTR-molekyler från att fly, felveckas och aggregeras till amyloid.
Flera andra behandlingsstrategier för proteopatier undersöks, inklusive små molekyler och biologiska läkemedel som små störande RNA , antisensoligonukleotider , peptider och konstruerade immunceller . I vissa fall kan flera terapeutiska medel kombineras för att förbättra effektiviteten.
Ytterligare bilder
Mikrofotografi av tauopati (brun) i en neuronal cellkropp (pil) och process (pilspets) i hjärnbarken hos en patient med Alzheimers sjukdom. Stång = 25 mikron (0,025 mm).
