LECT2 amyloidos
 | |
| LECT2 amyloidos | |
|---|---|
| Exempel på amyloidavlagringar under kongoröd färgning |
LECT2 Amyloidos (ALECT2) är en form av amyloidos som orsakas av LECT2 -proteinet. Det visade sig vara den tredje vanligaste (~3% av det totala) orsaken till amyloidos i en uppsättning av mer än 4 000 individer som studerats vid Mayo Clinic ; de första och näst vanligaste formerna av sjukdomen var AL-amyloidos respektive AA-amyloidos . Amyloidos är en störning där onormal avlagring av ett protein i organ och/eller vävnader gradvis leder till organsvikt och/eller vävnadsskada.
Även om mer än 30 olika proteiner kan orsaka amyloidos, är sjukdomen som orsakas av LECT2 särskiljande på tre sätt. För det första har det en ovanligt hög förekomst i vissa etniska populationer. För det andra är det en systemisk form av amyloidos (dvs. amyloid avsatt i flera organ), till skillnad från en lokaliserad form (amyloidavlagringar begränsade till ett enda organ) men skadar inte desto mindre njuren utan eller sällan skada de andra organen där den är deponerad . För det tredje diagnostiseras LECT2 amyloidos nästan uteslutande hos äldre individer.
Med tanke på dess relativt nyligen upptäckta upptäckt, exceptionellt starka etniska fördomar, begränsning till att orsaka njursjukdom och begränsning till äldre individer, verkar LECT2 amyloidos för närvarande vara en underkänd orsak till kronisk njursjukdom, särskilt i de etniska grupper som uppvisar en hög incidens av störningen.
Presentation
De flesta individer som diagnostiserats med LECT2 amyloidos i USA (88 %) är av mexikansk härkomst och bor i sydvästra regionen av USA (New Mexico, Arizona, långt västra Texas). Andra grupper med högre förekomst av sjukdomen inkluderar First Nation Peoples i Kanada, Punjabis, sydasiater, sudaneser, indianer och egyptier. Hos egyptier, till exempel, är LECT2 den näst vanligaste orsaken till renal amyloidos, och står för nästan 31 % av alla fall.
LECT2 amyloidos (ALECT2) diagnostiseras vanligtvis hos individer mellan 40 och 90 år, med en medelålder på 67 år. Störningen uppträder vanligtvis med njursjukdom som i allmänhet är framskriden eller i ett slutskede . Associerade tecken och symtom på deras njursjukdom kan inkludera trötthet, uttorkning, blod i urinen och/eller andra tecken på förekomsten av nefrotiskt syndrom eller njursvikt. Ytterligare studier kan finna att dessa individer har histologiska eller andra tecken på LECT2-amyloidavlagring i lever, lunga, mjälte, njure och/eller binjurar, men ändå visar de sällan några symtom eller tecken som kan tillskrivas dysfunktion i dessa organ. Till skillnad från många andra former av systemisk amyloidos har LECT2-deposition inte rapporterats deponeras i myokardiet eller hjärnan hos drabbade individer. Sålunda manifesterar LECT2-amyloidos, även om den klassificeras som en form av systemisk amyloidos, nästan uteslutande kliniskt som renal amyloidos. Ingen familjär koppling har hittats i sjukdomen även om det har beskrivits flera fall bland syskon.
Orsak
Gen
Den humana LECT2-genen, LECT2 , är belägen på den långa, dvs "q", armen av kromosom 5 vid position q31.1 (noterad som 5q31.1). Denna plats är nära flera immunmodulerande gener inklusive interleukin 3, 5 och 9 och granulocyt-makrofager kolonistimulerande faktor . LECT2 bevaras i zebrafisk, kyckling, råtta, mus, ko. hund, Rhesusapa och schimpans. Human LECT2 består av 4 exoner , 3 introner och ~8 000 baspar . Genen har många enstaka nukleotidvarianter såväl som andra variationer, varav två (se avsnittet Patofysiologi) har associerats med mänsklig sjukdom. Human LECT2 har flera olika transkriptionella initieringar och koder för ett mRNA som består av 1 000 till 1 300 ribonukleotider . mRNA för LECT2 uttrycks i hög grad i levervävnad och uttrycks vid mycket lägre nivåer i ett stort antal andra vävnader.
Protein
LECT2-proteinet består av 133' aminosyror. Dess struktur liknar den för M23-familjen av metalloendopeptidaser . Till skillnad från denna familj av peptidaser har LECT2 emellertid inte visat sig ha enzymatisk aktivitet och verkar inte dela några funktioner med M23 metalloendopeptidaser. Det är allmänt uttryckt i vaskulära vävnader, glatta muskelceller , adipocyter , cerebrala neuroner , apikala skivepitel , paratyreoideavävnader , epitelcellerna i svett och talgkörtlar , Hassall-kroppar och monocyter . Leverhepatocyten anses vara källan till LECT2 som cirkulerar i blodet . Emellertid är dess uttryck i dessa celler extremt lågt eller omöjligt att detektera även om dessa celler uttrycker mycket höga nivåer av LECT2-mRNA. Detta innebär att hepatocyter utsöndrar LECT2 nästan omedelbart efter att de gjort det. Genom att använda mycket känsliga metoder kan LECT2-protein även detekteras vid låga nivåer i endotelcellerna i leverartärer och vener inklusive centrala vener . Flera celltyper eller vävnader, t.ex. osteoblaster , kondrocyter , hjärtvävnad, gastrointestinala glatta muskelceller och epitelceller i vissa vävnader uttrycker normalt inte LECT2 men gör det under en mängd olika sjukdomstillstånd.
Patofysiologi
LECT2 som ett hepatokin , ett ämne som tillverkas och släpps ut i cirkulationen av leverhepatocytceller som fungerar som ett hormon eller signalmedel för att reglera funktionen hos andra celler. Även om patogenesen för LECT2-amyloidos är oklar, kan det intakta LECT2-proteinet ha en tendens att vika sig onormalt och därigenom bilda olösliga fibriller som deponeras i vävnader. Det har föreslagits att individer med sjukdomen har en ökning i LECT2-produktion och/eller en minskning av LECT2- katabolism (dvs. nedbrytning) vilket kan öka dess tendens att deponeras i vävnader. Å andra sidan finns det genetiska variationer som verkar orsaka deposition av LECT2 i vävnader. Studier hittills har misslyckats med att få bevis för LECT2 -genmutationer i sjukdomen, men de flesta fall som undersökts i USA är associerade med en speciell homozygot enkelnukleotidpolymorfism (dvs. SNP) i LECT2 -genen. Denna SNP förekommer i exon 3 vid kodon 58 av genen, innehåller en guanin snarare än adenin nukleotid på detta ställe, och kodar följaktligen för aminosyran valin snarare än isoleucin . Även om det ännu inte har visat sig förekomma in vivo , kan Val58Ile- varianten av LECT2 ha en benägenhet att vika sig onormalt, bilda olösliga fibriller och därför avsättas i vävnader. Val58Ile LECT2-varianten är vanlig hos latinamerikaner och verkar vara orsaken till deras höga förekomst av LECT2-amyloidos. Men inte alla homozygota latinamerikanska bärare av varianten uppvisar någonsin LECT2-amyloidos. Detta tyder på att en annan faktor (er) förutom varianten Val58Ile- proteinets struktur är involverad i dess organ/vävnadsavsättning.
En andra SNP som också är vanligt förekommande hos mexikaner förekommer vid kodon 172 av LECT2-genen . Denna variant är homozygot för en G-nukleotid vid denna kodonposition och är associerad med en ökad förekomst av LECT2-amyloidos. En anledning till denna förening har ännu inte föreslagits.
Det har visat sig upprepade gånger att blotta närvaron av LECT2 amyloidvävnadsavlagringar inte nödvändigtvis indikerar närvaron av LECT2 amyloidossjukdom. Till exempel obduktionsstudier att upp till 3,1 % av latinamerikaner har dessa avlagringar i sina njurar men ingen historia av tecken eller symtom som kan tillskrivas LECT2 amyloidos. Detta fynd tyder på att LECT2 amyloidos och dess etniska fördomar återspeglar flera dåligt förstådda faktorer.
Diagnos
LECT2 amyloidos diagnostiseras genom en njurbiopsi som avslöjar två nyckelfynd: a) histologiska bevis på kongorött färgningsmaterial avsatt i de interstitiella, mesangiala, glomerulära och/eller vaskulära områdena av njuren och b) identifieringen av dessa avlagringar som innehållande huvudsakligen LECT2 som identifierats av proteomikmetoder . Njurbiopsi visar närvaron av LECT2-baserad amyloid främst i njurbarkens interstitium, glomeruli och arterioler. LECT2-amyloidos kan särskiljas från AL-amyloidos , den vanligaste formen av amyloidos (~85% av de totala fallen), genom att testa deras blod för närvaron av höga nivåer av en lätt klonal immunglobulinkedja. Om patienten testar negativt för denna lätta kedja, tyder positiv kongoröd färgning av njurbiopsi starkt på LECT2-amyloidos.
Behandling
Det finns för lite erfarenhet av behandling av LECT2 amyloidos för att kunna fastställa andra rekommendationer än att erbjuda metoder för att stödja njurfunktion och dialys . Ändå är det viktigt att noggrant diagnostisera ALECT2-baserad amyloidsjukdom för att undvika behandling för andra former av amyloidos.
Prognos
Baserat på studier utförda i USA, är prognosen för individer med ALECT2 bevakad, särskilt eftersom de är äldre och deras njursjukdom vanligtvis är långt framskriden vid presentationstillfället. Njursjukdom i slutstadiet utvecklas hos 1 av 3 patienter och har en mediannjuröverlevnad på 62 månader. Ett föreslaget prognostiskt verktyg är att spåra kreatininnivåer hos ALECT2-patienter. Den bifogade figuren visar överlevnadsdiagram för individer med LECT2 renal amyloidos och serumkreatininnivåer mindre än 2 mg/100 ml jämfört med 2 mg/100 ml eller högre än 2 mg/100 ml. Resultaten visar att drabbade individer med lägre kreatininnivåer har en ~fyra gånger högre överlevnadsgrad.
Se även
- Holanda DG, Acharya VK, Dogan A, Racusen LC och Atta MG. Atypisk presentation av atypisk amyloid. Nefrologisk dialystransplantation.2011; 26(1):373-6.