C9orf72

C9orf72
Identifiers
, kromosom 9 öppen läsram 72, ALSFTD, FTDALS, FTDALS1, DENNL72, C9orf72-SMCR8 komplex subenhet, DENND9
Externa ID :n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

C9orf72 ( kromosom 9 öppen läsram 72 ) är ett protein som hos människor kodas av genen C9orf72 .

Den humana C9orf72 -genen är lokaliserad på den korta (p) armen av kromosom 9 öppna läsram 72, från baspar 27 546 546 till baspar 27 573 866 (GRCh38). Dess cytogenetiska läge är 9p21.2.

Proteinet finns i många delar av hjärnan, i cytoplasman hos neuroner samt i presynaptiska terminaler . Sjukdomsframkallande mutationer i genen upptäcktes först av två oberoende forskarlag, ledda av Rosa Rademakers från Mayo Clinic och Bryan Traynor från National Institutes of Health, och rapporterades först i oktober 2011. Mutationerna i C9orf72 är betydande eftersom det är den första patogena mekanismen som identifierats vara en genetisk koppling mellan familjär frontotemporal demens (FTD) och amyotrofisk lateralskleros (ALS). Det är den vanligaste identifierade mutationen som är associerad med familjär FTD och/eller ALS.

Genplacering

Cytogenetisk plats: 9p21.2

Molekylär plats på kromosom 9: baspar 27 546 546 till 27 573 866

Mutationer

Mutationen av C9ORF72 är en upprepad hexanukleotidexpansion av sexbokstavssträngen av nukleotider GGGGCC. Hos en person utan mutationen finns det få upprepningar av denna hexanukleotid, vanligtvis färre än 20–30, men hos personer med mutationen kan upprepningen inträffa i storleksordningen hundratals. Det är känt att mutationen interfererar med normalt uttryck av proteinet som görs av C9orf72, men funktionen av detta protein förblir spekulativ. Det finns två stora teorier om hur C9ORF72 -mutationen orsakar FTD och/eller ALS. En teori är att ackumulering av RNA i kärnan och cytoplasman blir toxisk, och RNA-bindande proteinsekvestrering sker. Den andra är att bristen på hälften av C9ORF72-proteinet ( haploinsufficiens ) i kroppen orsakar sjukdomarna. Dessutom transkriberas RNA som transkriberats från C9ORF72 -genen, innehållande expanderade GGGGCC-upprepningar, genom en icke-ATG-initierad mekanism, vilket är samma mekanism som andra upprepade störningar. Denna hexanukleotidvariant av en trinukleotidupprepningsstörning producerar fem olika dipeptider genom RAN-translation , dessa dipeptider aggregeras för att bidra till mutationens totala toxicitet. Den upprepade expansionen av GGGGCC i C9orf72 tros också äventyra nukleocytoplasmatisk transport genom flera möjliga mekanismer.

Klinisk signifikans

C9ORF72 - mutationen är den första mutationen som befunnits vara en länk mellan familjär FTD och ALS. Flera publicerade studier har bekräftat gemensamheten av C9ORF72 upprepad expansion i FTD och ALS, vilka båda är sjukdomar utan botemedel som har drabbat miljontals människor. Frontotemporal demens är den näst vanligaste formen av tidig demens efter Alzheimers sjukdom hos personer under 65 år. Amyotrofisk lateralskleros är också förödande; det kännetecknas av motorneurondegeneration som till slut orsakar andningssvikt med en medianöverlevnad på tre år efter debut.

C9orf72-mutation finns i cirka 40 % av familjär ALS och 8-10 % av sporadisk ALS. Det är för närvarande den vanligaste påvisade mutationen relaterad till ALS - mycket vanligare än SOD1 eller TDP-43 .

Medan olika mutationer av olika gener har kopplats till olika fenotyper av FTD tidigare, har C9orf72 specifikt kopplats till beteendevariant FTD. Viss patologi i FTD orsakad av C9orf72-mutationen kan också inkludera:

C9ORF72 är specifikt kopplat till familjär ALS, som drabbar cirka 10 % av ALS-patienterna. Traditionellt har familjära och sporadiska fall av ALS varit kliniskt omöjliga att särskilja, vilket har gjort diagnosen svår. Identifieringen av denna gen kommer därför att hjälpa till i den framtida diagnosen av familjär ALS. Långsam diagnos är också vanligt för FTD, vilket ofta kan ta upp till ett år med många patienter som initialt feldiagnostiserats med ett annat tillstånd. Att testa för en specifik gen som är känd för att orsaka sjukdomarna skulle hjälpa till med snabbare diagnoser. Möjligen viktigast av allt är att identifieringen av denna hexanukleotidupprepningsexpansion är en extremt lovande väg för möjliga framtida terapier av både familjär FTD och familjär ALS, när mekanismen och funktionen av C9ORF72-proteinet är bättre förstådd. Vidare pågår forskning för att se om det finns ett samband mellan C9ORF72 och andra neurologiska sjukdomar, såsom motorneuronsjukdom och Huntingtons sjukdom.

Gen ärftlighet

Det är möjligt att genetisk förväntan kan finnas för denna mutation. Men endast 1 av 4 familjer uppvisade signifikant förväntan i denna studie (n=63) Det har föreslagits att mängden upprepad expansion ökar med varje påföljande generation, vilket möjligen kan orsaka att sjukdomen blir allvarligare i nästa generation och visar debut upp till ett decennium tidigare med varje generation efter transportören. Uppbyggnaden av en upprepad expansion med varje generation tros vanligtvis inträffa eftersom DNA:t är instabilt och därför ackumuleras exponentiellt varje gång genen kopieras. Inga genetiska bevis för detta har ännu påvisats för denna mutation. Det finns också en demografisk faktor som bör beaktas i genetisk predisposition, eftersom vissa kohorter har funnit att det kan finnas en grundeffekt för C9orf72-mutationen, vilket kan ha lett till högre frekvenser av mutationen i specifika populationer än andra. Specifikt har denna grundare kopplats till nordeuropéernas befolkningar, nämligen Finland.

Gentestning

Eftersom denna mutation har visat sig vara den vanligaste mutationen som identifierats i familjär FTD och/eller ALS, anses den vara en av om inte de mest pålitliga kandidaterna för genetisk testning. Patienter anses vara berättigade om mamman eller pappan har haft FTD och/eller en annan familjemedlem har haft ALS. Det finns också befolknings- och platsriskfaktorer för att fastställa behörighet. Vissa studier har funnit att mutationen har en högre frekvens i vissa kohorter. Athena Diagnostics ( Quest Diagnostics ) tillkännagav under våren 2012 den första kliniskt tillgängliga testtjänsten för att detektera hexanukleotidens upprepade expansion i C9orf72-genen. Genetisk rådgivning rekommenderas för patienterna innan ett genetiskt test beställs.

Sannolik funktion av C9ORF72-protein

C9ORF72 förutspås vara en fullängdshomolog av DENN-proteiner (där DENN står för "differentiellt uttryckt i normala och neoplastiska celler"). Dessa proteiner har en konserverad DENN-modul som består av en N-terminal longin-domän, följt av de centrala DENN- och C-terminala alfa-heliska d-DENN-domänerna. Detta ledde till att DENNL72 föreslogs som ett nytt namn för C9orf72.

Med tanke på den molekylära rollen för kända DENN-moduler förutspåddes de C9ORF72-liknande proteinerna fungera som guanin-nukleotidutbytesfaktorer (GEF), som aktiverar små GTPaser , troligen en Rab . Studier har gett några bevis för att bekräfta detta: C9ORF72 visade sig reglera endosomal trafficking och autofagi i neuronala celler och primära neuroner. Detta antydde att vissa aspekter av ALS- och FTD-sjukdomspatologin kan bero på haploinsufficiens av C9ORF72, vilket leder till en defekt i intracellulär membrantrafik, vilket bidrar till neuronal skada från RNA-medierad och dipeptidtoxicitet genom att minska funktionen hos mikroglia , den makrofagliknande hjärnans celler.

GTPase-mål för ett stabilt C9ORF72-SMCR8-WDR41-komplex inkluderar Rag GTPaser som simulerar mTORC1 och så reglerar makroautofagi . Dessutom reglerar C9ORF72 och SMCR8 funktionen av lysosomer. Även om GTPaset som är involverat på lysosomer ännu inte har identifierats, kan det möjligen vara Rab7A , som tillsammans med Rab5A och Rab11A , aktiveras av C9ORF72-SMCR8-WDR41 som fungerar som en GEF .

Förutom att aktivera GTPaser (GEF), föreslås samma C9ORF72-SMCR8-WDR41-komplex för att inaktivera GTPaser, dvs som ett GTPas-aktiverande protein (GAP) . Denna aktivitet föreslås för Rag GTPaser , parallellt med Rag-GAP-aktiviteten för FLCN- FNIP- komplexet, som den liknar. Dessutom är komplexet en GAP för Rab8a och Rab11a , med cryo-EM som identifierar ett ariginin-finger bevarat mellan FLCN och SMCR8.

DNA-skada svar

Upprepa sekvensexpansionsmutationer i C9orf72 som leder till neurodegeneration i ALS / FTD visar dysfunktion av nukleolus och R- loopbildning . Sådana dysfunktioner kan leda till DNA-skador . Motorneuroner med C9orf72-mutationer visade sig aktivera DNA-skadesvaret (DDR) som indikeras av uppreglering av DDR-markörer. Om DDR är otillräckligt för att reparera dessa DNA-skador apoptos av motorneuronerna det troliga resultatet.

Evolutionshistoria

Sekvensanalys tyder vidare på att C9ORF72-proteinet dök upp tidigt i eukaryot evolution, och medan de flesta eukaryoter vanligtvis har en enda kopia av genen som kodar för C9ORF72-proteinet, har eukaryoterna Entamoeba och Trichomonas vaginalis flera kopior, vilket tyder på oberoende avstamningsspecifika expansioner arter. Familjen är förlorad i de flesta svampar (förutom Rhizopus) och växter.

Konsekvenser för framtida terapier

Sammantaget har C9ORF72 -mutationen ett stort löfte för framtida terapier för familjär FTD och/eller ALS som ska utvecklas. För närvarande är det fokus på mer forskning som ska göras på C9ORF72 för att ytterligare förstå de exakta mekanismerna som är involverade i orsaken till sjukdomarna av denna mutation. En tydligare förståelse av den exakta patogena mekanismen kommer att hjälpa till med mer fokuserade läkemedelsbehandlingar. Möjliga läkemedelsmål inkluderar för närvarande den upprepade expansionen i sig såväl som ökande nivåer av C9ORF72. Blockering av den toxiska vinsten av RNA-härdar för att förhindra RNA-sekvestrering kan vara till hjälp såväl som att kompensera för bristen på C9ORF72. Var och en av dessa mål såväl som en kombination av dem kan vara lovande framtida mål för att minimera effekterna av C9ORF72 upprepad expansion.

Interaktioner

C9ORF72 har visat sig interagera med:

Se även

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=C9orf72&oldid=1116737021 "