Protein O -GlcNAcase
| OGA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , MEA5, NCOAT, meningiom uttryckt antigen 5 (hyaluronidas), MGEA5, O-GlcNAcase | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa IDs | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Protein O -GlcNAcase ( EC 3.2.1.169 , OGA, glykosidhydrolas O -GlcNAcase, O -GlcNAcase, BtGH84, O -GlcNAc hydrolas) är ett enzym med systematiskt namn (protein)-3- O- ( N - acetyl - D- glukosaminyl) -L -serin/treonin N -acetylglukosaminylhydrolas . OGA kodas av OGA -genen. Detta enzym katalyserar avlägsnandet av O -GlcNAc post-translationell modifiering i följande kemiska reaktion :
- [protein]-3- O- ( N -acetyl-β- D -glukosaminyl) -L -serin + H2O ⇌ [protein] -L -serin + N -acetyl- D -glukosamin
- [protein]-3- O- ( N -acetyl-β- D -glukosaminyl) -L -treonin + H2O ⇌ [protein] -L -treonin + N -acetyl- D -glukosamin
Nomenklatur
 | |||||||||
| Protein O -GlcNAcase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| -identifierare | |||||||||
| EG nr. | 3.2.1.169 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| |||||||||
Andra namn inkluderar:
- Nukleärt cytoplasmatiskt O -GlcNAcase och acetyltransferas
Isoformer
Den mänskliga OGA-genen kan producera två olika transkript, som var och en kan koda för en annan OGA-isoform. Den långa isoformen L-OGA, ett bifunktionellt enzym som har en glykosidhydrolasaktivitet och en pseudohiston-acetyltransferasdomän, finns primärt i cytoplasman och kärnan. Den korta isoformen S-OGA, som endast uppvisar glykosidhydrolasdomänen, beskrevs initialt som bosatt i kärnan. Senare arbete visade dock att S-OGA finns i mitokondrier och reglerar reaktiv syreproduktion i denna organell. En annan isoform, resulterande från proteolytisk klyvning av L-OGA, har också beskrivits. Alla tre isoformerna uppvisar glykosidhydrolasaktivitet.
Homologer
Protein O -GlcNAcases tillhör glykosidhydrolasfamiljen 84 i klassificeringen av aktiva kolhydrater. Homologer finns i andra arter eftersom O -GlcNAcase är bevarat i högre eukaryota arter. I en parvis anpassning delar människor 55 % homologi med Drosophila och 43 % med C. elegans . Drosophila och C. elegans delar 43 % homologi. Bland däggdjur är OGA-sekvensen ännu mer konserverad. Musen och människan har 97,8 % homologi. OGA delar emellertid inte signifikant homologi med andra proteiner. Emellertid har korta sträckor på cirka 200 aminosyror i OGA homologi med vissa proteiner såsom hyaluronidas, ett förmodat acetyltransferas, eukaryotisk translationsförlängningsfaktor-1y och 11-1-polypeptiden.
Reaktion
Protein O -GlcNAcylering
O -GlcNAcylering är en form av glykosylering , den platsspecifika enzymatiska additionen av sackarider till proteiner och lipider. Denna form av glykosylering är med O -kopplad β- N -acetylglukosamin eller β - O -bunden 2-acetamido-2-deoxi- D -glykopyranos ( O -GlcNAc). I denna form tillsätts ett enda socker (β- N -acetylglukosamin) till serin- och treoninrester av nukleära eller cytoplasmatiska proteiner. Två konserverade enzymer kontrollerar denna glykosylering av serin och treonin: O -GlcNAc-transferas (OGT) och O -GlcNAcase (OGA). Medan OGT katalyserar tillsatsen av O -GlcNAc till serin och treonin, katalyserar OGA den hydrolytiska klyvningen av O -GlcNAc från post-transitionally modifierade proteiner.
OGA är en medlem av familjen hexosaminidaser . Men till skillnad från lysosomala hexosaminidaser är OGA-aktiviteten högst vid neutralt pH (ungefär 7) och den lokaliseras huvudsakligen till cytosolen. OGA och OGT syntetiseras från två konserverade gener och uttrycks i hela människokroppen med höga nivåer i hjärnan och bukspottkörteln. Produkterna av O -GlcNAc och själva processen spelar en roll i embryonal utveckling, hjärnaktivitet, hormonproduktion och en myriad av andra aktiviteter.
Över 600 proteiner är mål för O -GlcNAcylering. Även om de funktionella effekterna av O -GlcNAc-modifiering inte är helt kända, är det känt att O -GlcNAc-modifiering påverkar många cellulära aktiviteter såsom lipid/kolhydratmetabolism och hexosaminbiosyntes. Modifierade proteiner kan modulera olika nedströms signalvägar genom att påverka transkription och proteomiska aktiviteter.
Mekanism och hämning
OGA katalyserar O -GlcNAc-hydrolys via en oxazolinreaktionsmellanprodukt . Stabila föreningar som efterliknar reaktionsintermediären kan fungera som selektiva enzyminhibitorer. Tiazolinderivat av GlcNAc kan användas som en reaktionsmellanprodukt. Ett exempel på detta inkluderar Thiamet-G som visas till höger. En andra form av hämning kan uppstå från efterlikningen av övergångstillståndet. GlcNAcstatin-familjen av inhibitorer utnyttjar denna mekanism för att hämma OGA-aktivitet. För båda typerna av inhibitorer kan OGA väljas bortsett från de generiska lysosomala hexosaminidaserna genom att förlänga C2-substituenten i deras kemiska struktur. Detta drar fördel av en djup ficka i OGA:s aktiva plats som gör att den kan binda analoger av GlcNAc.
Det finns potential för reglering av O -GlcNAcase för behandling av Alzheimers sjukdom . När tau-proteinet i hjärnan hyperfosforyleras bildas neurofibrillära tovor, som är ett patologiskt kännetecken för neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom. För att behandla detta tillstånd riktas OGA av inhibitorer som Thiamet-G för att förhindra att O -GlcNAc tas bort från tau, vilket hjälper till att förhindra att tau blir fosforylerad.
Strukturera
Röntgenstrukturer är tillgängliga för en rad O -GlcNAcase-proteiner. Röntgenstrukturen av humant O -GlcNAcase i komplex med Thiamet-G identifierade den strukturella grunden för enzymhämning.
Se även
Vidare läsning
- Nakajima D, Okazaki N, Yamakawa H, Kikuno R, Ohara O, Nagase T (juni 2002). "Konstruktion av expressionsfärdiga cDNA-kloner för KIAA-gener: manuell kuration av 330 KIAA-cDNA-kloner" . DNA-forskning . 9 (3): 99–106. doi : 10.1093/dnares/9.3.99 . PMID 12168954 .
- Ishikawa K, Nagase T, Suyama M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, et al. (juni 1998). "Förutsägelse av de kodande sekvenserna för oidentifierade mänskliga gener. X. De kompletta sekvenserna av 100 nya cDNA-kloner från hjärnan som kan koda för stora proteiner in vitro" . DNA-forskning . 5 (3): 169–76. doi : 10.1093/dnares/5.3.169 . PMID 9734811 .
- Gao Y, Wells L, Comer FI, Parker GJ, Hart GW (mars 2001). "Dynamisk O-glykosylering av nukleära och cytosoliska proteiner: kloning och karakterisering av ett neutralt, cytosoliskt beta-N-acetylglukosaminidas från mänsklig hjärna" . Journal of Biological Chemistry . 276 (13): 9838–45. doi : 10.1074/jbc.M010420200 . PMID 11148210 .
- Comtesse N, Maldener E, Meese E (maj 2001). "Identifiering av en nukleär variant av MGEA5, ett cytoplasmatiskt hyaluronidas och ett beta-N-acetylglukosaminidas". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 283 (3): 634–40. doi : 10.1006/bbrc.2001.4815 . PMID 11341771 .
- Wells L, Gao Y, Mahoney JA, Vosseller K, Chen C, Rosen A, Hart GW (januari 2002). "Dynamisk O-glykosylering av nukleära och cytosoliska proteiner: ytterligare karakterisering av nukleocytoplasmatiskt beta-N-acetylglukosaminidas, O-GlcNAcase" . Journal of Biological Chemistry . 277 (3): 1755–61. doi : 10.1074/jbc.M109656200 . PMID 11788610 .
- Farook VS, Bogardus C, Prochazka M (2003). "Analys av MGEA5 på 10q24.1-q24.3 som kodar för beta-O-kopplat N-acetylglukosaminidas som en kandidatgen för typ 2-diabetes mellitus hos Pima-indianer" . Molekylär genetik och metabolism . 77 (1–2): 189–93. doi : 10.1016/S1096-7192(02)00127-0 . PMID 12359146 .
- Beausoleil SA, Jedrychowski M, Schwartz D, Elias JE, Villén J, Li J, et al. (augusti 2004). "Storskalig karakterisering av HeLa cell nukleära fosfoproteiner" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 101 (33): 12130–5. Bibcode : 2004PNAS..10112130B . doi : 10.1073/pnas.0404720101 . PMC 514446 . PMID 15302935 .
- Ballif BA, Villén J, Beausoleil SA, Schwartz D, Gygi SP (november 2004). "Fosfoproteomisk analys av den utvecklande mushjärnan" . Molekylär och cellulär proteomik . 3 (11): 1093–101. doi : 10.1074/mcp.M400085-MCP200 . PMID 15345747 .
- Toleman C, Paterson AJ, Whisenhunt TR, Kudlow JE (december 2004). "Karakterisering av histonacetyltransferas (HAT) domän av ett bifunktionellt protein med aktiverbar O-GlcNAcase och HAT-aktiviteter" . Journal of Biological Chemistry . 279 (51): 53665–73. doi : 10.1074/jbc.M410406200 . PMID 15485860 .
- Whisenhunt TR, Yang X, Bowe DB, Paterson AJ, Van Tine BA, Kudlow JE (juni 2006). "Att störa enzymkomplexet som reglerar O-GlcNAcylering blockerar signalering och utveckling" . Glykobiologi . 16 (6): 551–63. doi : 10.1093/glycob/cwj096 . PMID 16505006 .
- Toleman C, Paterson AJ, Kudlow JE (maj 2006). "Placering och karakterisering av O-GlcNAcase-aktiva platsen". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Allmänna ämnen . 1760 (5): 829–39. doi : 10.1016/j.bbagen.2006.01.017 . PMID 16517082 .
- Cameron EA, Martinez-Marignac VL, Chan A, Valladares A, Simmonds LV, Wacher N, et al. (2007). "MGEA5-14 polymorfism och typ 2-diabetes i Mexico City". American Journal of Human Biology . 19 (4): 593–6. doi : 10.1002/ajhb.20639 . PMID 17546623 . S2CID 13712358 .
externa länkar
- Protein+O-GlcNAcase vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
