Olduvai domän
| Olduvai | |
|---|---|
| domänidentifierare | |
| Symbol | Olduvai |
| Pfam | PF06758 |
| InterPro | IPR010630 |
| SMART | SM01148 |
| PROSITE | PS51316 |
Olduvai- domänen , känd fram till 2018 som DUF1220 ( domän med okänd funktion 1220) och NBPF-upprepningen , är en proteindomän som uppvisar en slående ökning av antalet kopior av mänsklig härstamning (HLS) och verkar vara involverad i utvecklingen av människans hjärna. Proteindomänen har också kopplats till flera neurogenetiska störningar som schizofreni (i minskade kopior) och ökad svårighetsgrad av autism (i ökade kopior). År 2018 döptes den av sina upptäckare efter Olduvai Gorge i Tanzania, en av de viktigaste arkeologiska platserna för tidiga människor , för att återspegla data som indikerar dess roll i mänsklig hjärnstorlek och evolution.
Olduvai-domäner utgör kärnan i NBPF- gener, som först dök upp i placentala däggdjur och upplevde en snabb expansion i apor ( apor ) genom duplicering för att nå över 20 gener hos människor. Hos människor upprepas Olduvai-domäner ofta dussintals gånger inom dessa gener. Den enda andra genen som en Olduvai-domän har hittats i är däggdjursmyomegalin , som tros vara ursprunget till NBPF- generna via duplicering . Myomegalin i sig uppstod från en duplicering av CDK5RAP2 , och alla dessa gener har varit inblandade i utvecklingen av neuroner.
Antal kopior av Olduvai är det högsta hos människor (~289, med variationer från person till person), reducerat hos afrikanska människoapor (~125 kopior hos schimpanser , ~99 hos gorillor , ~92 hos orangutanger ), ytterligare reducerat hos apor från gamla världen (~35), enkel- eller lågkopia hos icke-primatdjur och saknas hos icke-däggdjur. Följaktligen visar Olduvai-domänen den största HLS-ökningen i antal kopior av någon proteinkodande region över någon annan levande art, ytterligare ~160 kopior jämfört med schimpanser. Ökningen av antalet kopior som finns i samband med Olduvai verkar ha en direkt korrelation med flera fenotyper av hjärnan inklusive ökningen av hjärnstorleken sett genom evolutionen.
I det mänskliga genomet är DUF1220-sekvenser lokaliserade primärt på kromosom 1 i region 1q21.1-q21.2, med flera kopior som också finns vid 1p36, 1p13.3 och 1p12. De är ungefär 65 aminosyror långa och kodas av en två-exon dublett. Sekvenser som kodar för DUF1220-domäner visar rytmicitet, resonans och tecken på positivt urval, särskilt hos primater, och uttrycks i flera mänskliga vävnader inklusive hjärna, där deras uttryck är begränsat till neuroner. De olika HLS-domänerna visar inte några interaktioner som föreslås av kemiska skiftanalyser av kärnmagnetisk resonansryggrad .
Fungera
Forskning har funnit att Olduvai-domänen har en roll i utvecklingen av neuroner . Specifikt verkar det fungera för att öka antalet neurala stamceller genom att förlänga neuronernas utvecklingsperiod . När antalet Olduvai-kopior minskar verkar neuroner mogna snabbare och dela sig mindre. Omvänt, när antalet Olduvai-kopior ökar, verkar neuroner mogna längre och delas upp i högre antal.
Klinisk signifikans
Autism
Variation av DUF1220-kopiatal har nyligen undersökts vid autism, vilket är en störning som är associerad med deletioner och dupliceringar av 1q21, men de orsakande ställena inom sådana regioner har inte tidigare identifierats. Sådan forskning har funnit att antal kopior av DUF1220 subtyp CON1 är linjärt associerat med ökande svårighetsgrad av social funktionsnedsättning vid autism. Dessa bevis är relevanta för nuvarande teorier som föreslår att autism och psykos är fundamentalt relaterade. Den exakta karaktären av detta förhållande är för närvarande under debatt, med alternativa argument som tyder på att de två är diametralt motsatta sjukdomar, existerar på ett kontinuum eller uppvisar ett mer nyanserat förhållande.
Schizofreni
Schizofreni är ett neurologiskt tillstånd där det finns problem med hjärnans utveckling. Till skillnad från autism är ökning av antalet kopior av DUF1220 subtyper CON1 och HLS1 associerad med minskad svårighetsgrad av positiva symtom vid schizofreni.
Kognitiv hjärnfunktion och hjärnstorlek
Doseringen av Olduvai-proteindomänen ökar tillsammans med hjärnans storlek, vilket ses genom utvecklingen från primater till människor. Riktad 1q21 array CGH- undersökning av det potentiella sambandet mellan DUF1220 och hjärnstorlek fann att minskning av antalet kopior av DUF1220 är associerad med mikrocefali hos individer med 1q21 CNV. Av alla testade 1q21-sekvenser var DUF1220-sekvenser de enda som visade konsekvent korrelation mellan antal kopior och hjärnstorlek i både sjukdoms- (mikro/makrocefali) och icke-sjukdomspopulationer. Dessutom finns det hos primater en signifikant korrelation mellan DUF1220-kopietal och både hjärnstorlek och hjärnkortikala neuronantal.
En studie från 2015 fann att antalet Olduvai-kopior är linjärt korrelerat med ökad kognitiv funktion, mätt med total IQ och matematiska begåvningspoäng, ett fynd som upprepas i två oberoende grupper från olika länder. Studien studerade specifikt Olduvai-varianterna CON1 och CON2, och noterade att mätning av det mycket höga antalet kopior av HLS1–3-varianter hade utmanat givet teknik som för närvarande finns tillgänglig. Den fann att de med ett högre antal kopior av CON2 hade högre poäng på WISC IQ-testet och Progressive Achievement Mathematics-testet. Styrkan i sambandet mellan CON2 och IQ rapporterades vara större än hos någon annan enskild genetisk kandidat som rapporterats i någon tidigare studie. Denna effekt var betydligt mer djupgående hos män. Antalet CON2-kopior för de flesta av männen varierade från 26 till 33, med ett medelvärde på 29, och varje ytterligare kopia var associerad med en genomsnittlig ökning av IQ-poängen på 3,3. CON1-nummer, å andra sidan, visade sig inte ha ett signifikant samband med IQ-poäng.
Hjärnregionföreningar studerades också. CON1 och CON2 kopia antal visade sig öka volymen och områdena för alla fyra bilaterala lober i hjärnan som studerades. Mest anmärkningsvärt visade höger frontallobsyta den starkaste associationen med både CON1- och CON2-kopiantalet. Denna association var något starkare med CON2 kopia nummer. Det fanns inga CON1- eller CON2-associationer med vit substansvolym eller gyrifieringsindex . CON1- och CON2-nummer hade tidigare visat sig korrelera med grå substansvolym i en annan studie.
Dessa volym- och areaökningar i den grå substansen i alla cerebrala lober visade sig signifikant korrelera med högre IQ-poäng. Noterbart verkade den bilaterala temporala ytan korrelera med en progressiv ökning av IQ, med vänster temporal yta som var något viktigare. Det visade sig dock att CON2:s effekter på IQ förblev betydande även efter eliminering av bilateral temporal yta, höger frontallobs yta och total grå substansvolym som faktorer. En del av CON2s koppling till IQ var dock genom dess effekter på bilateral tidsyta. Noterbart var detta bidrag till IQ större än dess effekter på höger frontallobs yta, trots att det ökade detta område mest. Man drog slutsatsen att Olduvai-domänen verkar ha en roll i neurala stamceller , eftersom denna proliferation verkar vara den största bidragsgivaren till lobytan samtidigt som den förklarar effekterna av Olduvai-dosering som inte kunde förklaras av mätningar av hjärnregionen. Bekräftar detta är stamcellskulturer som också har visat Olduvais proliferativa effekter neuronala stamceller. Men Olduvai hade också effekter på kortikal tjocklek som verkade vara resultatet av mogna neuroncelldelningar , bekräftat av högre neuronantal hos primater som associerades med Olduvai-kopietal. Dessutom har studier visat att cerebral storlek hos primater nästan uteslutande är korrelerad med en linjär addition av neuroner, snarare än neuronal storlek eller densitet.
Det visade sig att CON2s effekter på IQ var starkt beroende av kön . Det fanns inget signifikant samband hos kvinnor. Dessutom fann man att män med högre CON2-tal verkade ha den största ökningen av IQ jämfört med andra män i samma ålder vid en medelålder av 11 år. Korrelationen verkade sedan minska med åldern. En proportionell fördel fanns också hos yngre individer. Detta bekräftade studier som har visat att hjärntillväxten hos de ljusaste barnen, och barn med autism , ökar efter födseln och når en topp vid 11 eller 12 års ålder innan den avtar i vuxen ålder. I den andra gruppen visade sig födelsehuvudets omkrets inte signifikant påverka IQ, vilket ytterligare bekräftar dessa studier. Den andra kohorten hade tidigare haft en genetisk analys som uteslöt all effekt på IQ av andra genomomfattande kopieantalvariationer de hade, vilket ytterligare tyder på en kritisk period av aktivitet av CON1 och CON2.
Denna association har viktiga implikationer för att förstå samspelet mellan kognitiv funktion och autismfenotyper. Dessa fynd ger också ytterligare stöd för involveringen av Olduvai i en genomisk avvägningsmodell som involverar den mänskliga hjärnan: samma nyckelgener som har bidragit till den evolutionära expansionen av den mänskliga hjärnan och mänsklig kognitiva kapacitet kan också, i olika kombinationer , ligger bakom psykiatriska störningar som autism och schizofreni .
1q21.1 deletions- och dupliceringssyndrom
Olduvai-domäner är ett av de många genetiska elementen som finns i 1q21.1-regionen, som har ett stort antal upprepade element och därför en hög tendens till deletioner och duplikationer. Detta har lett till att flera tillstånd som involverar denna region har identifierats, inklusive TAR-syndrom och de mer allmänna klassificeringarna av 1q21.1 deletionssyndrom och 1q21.1 duplikationssyndrom .
Studier av deletioner och duplikationer i 1q21.1-regionen har konsekvent avslöjat mikrocefali i samband med deletioner och makrocefali i samband med duplikationer.
Evolution
Genomsekvenser indikerar att Olduvai-proteindomänen först uppträder som en del av myomegalingenen ( PDE4DIP ) på kromosom 1q36 hos däggdjur för minst 200 miljoner år sedan. Myomegalin är en paralog (duplicerad släkting) till CDK5RAP2 , ett centrosomalt protein som är involverat i cellcykeln , speciellt av neuroner , som saknar Olduvai-sekvenser men, när det är muterat, har varit inblandat i mikrocefali . Ortologer av myomegalin kan ses hos ryggradsdjur så långt tillbaka som benfiskar , för cirka 450 miljoner år sedan, dock ses Olduvai-domänen inte tydligt förrän däggdjurens uppkomst. Den första Olduvai-domänen som ligger utanför myomegalin ses för ungefär 100–150 miljoner år sedan, när domänen inkluderades i en duplicering och transponeringshändelse som skapade en ny gen, NBPF1 , som så småningom senare skulle ge upphov till en familj av duplicerade NBPF -gener . Åtminstone en NBPF- gen har hittats i Laurasiatherians , Euarchontoglires och elefanter (men inte andra afrotherians ), men inte i Xenarthraner (som innehåller sengångare ). Det visade sig också att flera gnagare , fladdermöss och eulipotyphla (innehållande igelkottar ) hade tappat genen.
Det visade sig 2012 att den exceptionella ökningen av antalet mänskliga Olduvai-kopior var ett resultat av multipla duplikationer inom NBPF -generna, främst involverade en sekventiell serie av tre varianter av domänen. Dessa tre varianter hittades också i gorilla- och schimpansgenom men upprepas inte i triplettform och finns endast i cirka fem exemplar totalt. Baserat på detta fick varianterna namnen HLS1, HLS2 och HLS3, för mänskliga härstamningsspecifika , och tillsammans fick de namnet HLS DUF1220-tripletten . Hyper-amplifiering av tripletten resulterade i tillägget av ~149 kopior av Olduvai specifikt till den mänskliga härkomsten sedan dess avvikelse från släktet Pan (schimpanser och bonobos ) för ungefär 6 miljoner år sedan.
Evolutionär anpassning hos människor
År 2009 föreslogs att den större hjärnstorleken som tilldelats av ett stort antal Olduvai-domänkopior hos människor innebar en evolutionär fördel som ledde till att Olduvai-kopiorna bevarades och bibehölls inom detta höga intervall. Samtidigt är Olduvai-domänerna, liksom många andra repetitiva genetiska element, mycket känsliga för ökningar och minskningar av antalet kopior, genom dupliceringar eller raderingar, och forskarna refererade till olika studier från 2005 till 2009 som fann att ett högre antal kopior bidrog till svårighetsgraden av autism medan ett lägre antal bidrog till svårighetsgraden av schizofreni. Eftersom dessa störningar är ganska vanliga bland människor föreslogs det att detta förklarade deras förekomst. Denna modell utvecklades mer i detalj i en artikel från 2018 som inkluderade en av de ursprungliga författarna, i ljuset av nya bevis under de mellanliggande åren.
2012 lades fram en genetisk förklaring för den höga instabiliteten och persistensen i de Olduvai-innehållande regionerna: det visade sig att HLS Olduvai-domänerna hade påverkats av en känd pericentrisk inversion (där regionen runt en kromosoms centromer inverterar ) som inträffade mellan 1p11.2 och 1q21.2 i den mänskliga härstamningen efter separationen från schimpanser. Detta ansågs ha bidragit till deras hyperamplifiering specifikt hos människor, eftersom par av kromosomer där den ena innehåller en pericentrisk inversion och den andra inte (en form av heterozygositet) har svårigheter med rekombination vilket kan leda till icke - allelisk homolog rekombination , där borttagningar och dupliceringar är mycket mer benägna att inträffa. Detta, i kombination med det faktum att högre kopior av Olduvai-domäner kan ha haft en evolutionär fördel, kunde ha resulterat i den snabba dupliceringen och beständigheten av Olduvai-domäner hos människor.
Relation till NOTCH2NL-gener i hjärnans utveckling
Det finns fyra humanspecifika NOTCH2NL - gener: NOTCH2NLA , NOTCH2NLB och NOTCH2NLC , belägna på 1q21.1, och NOTCH2NLR belägen på 1p11.2. Medan schimpans och gorilla har kopior av NOTCH2NL , är ingen funktionell. Omedelbart intill, och nedströms, var och en av dessa fyra NOTCH- paraloger finns en NBPF- gen med dess DUF1220-domäner i samma orientering som dess NOTCH2NL -partner. Detta slående genomiska arrangemang tyder på att var och en av de ytterligare kopiorna av NOTCH2NL som dök upp i det mänskliga genomet inte duplicerade som en enda gen, utan snarare gjorde det som en två-genmodul, sammansatt av en NOTCH2NL- gen och en NBPF -gen. Medan NOTCH2NL- paralogerna (och deras NBPF- partners) gick från en gen till fyra hos människor, genomgick DUF1220-kopior kodade av dessa NBPF- gener humanspecifik hyperamplifiering, vilket ökade från 13 kopior (kodade av NBPF26 ) till 132 (dvs. lägga till 119 DUF1220-kopior kodade av NBPF10 , NBPF14 och NBPF19 ).
Historia
Olduvai-domänen identifierades först 2004 i en studie av skillnader i antal kopior mellan mänskliga och människoapor med användning av genom -wide array comparative genomic hybridization (CGH), som tar enstaka DNA-strängar från varje källa och hybridiserar dem, eller förenar dem så att de är i linje och använder fluorescerande färgning , som visar olika färger där de två trådarna inte längre är i linje. Studien fann 134 gener som visade mänskliga härstamningsspecifika ökningar i antal kopior, varav en, NBPF15 (då känd som MGC8902 , cDNA IMAGE:843276), innehöll sex Olduvai-domäner. Domänen förblev namnlös från och med den tiden och fick ett Pfam- platshållarnamn för domäner med okänd funktion när den matades in i dess databas.
NBPF ( neuroblastoma breakpoint family) genfamiljen, som innehåller alla kända Olduvai-domäner förutom den som finns i myomegalin , identifierades oberoende av Vandepoele et al. år 2005 som ett resultat av att en gen (som fick namnet NBPF1 ) befanns ha existerat vid och störts av en kromosomtranslokation vid 1q36 (dvs. den var lokaliserad vid brytpunkten) hos en pojke med neuroblastom rapporterad av G. Laureys et al. . 1990. Forskarna märkte att en ny proteindomän som verkade matcha DUF1220 Pfam-posten fanns i flera kopior i denna gen och på flera andra ställen på kromosom 1, vilket ledde till att de etablerade 22 NBPF-gener, och de namngav domänen NBPF -upprepningen .
2018 döptes DUF1220 om av sina upptäckare efter Olduvai Gorge i Tanzania, en av de viktigaste arkeologiska platserna för tidiga människor , för att återspegla data som indikerar dess roll i människans hjärnstorlek och evolution.
Vidare läsning
- Kontrollera E (augusti 2006). "Flera kopior av en mysteriegen kan göra oss till människor". Naturnyheter . doi : 10.1038/news060828-5 . S2CID 85292818 .
- Pennisi E (september 2006). "Att bryta molekylerna som gjorde vårt sinne". Vetenskap . 313 (5795): 1908–11. doi : 10.1126/science.313.5795.1908 . PMID 17008520 . S2CID 44285466 .
- Lemonick MD, Dorfman A (1 oktober 2006). "Vad gör oss annorlunda?" . Tid. Arkiverad från originalet den 4 oktober 2006.