Vitamin A-receptor
Identifierare av | |
---|---|
vitamin A-receptor | |
Symbol | ? |
InterPro | IPR026612 |
TCDB | 2.A.90 |
OPM superfamilj | 448 |
OPM-protein | 5sy1 |
stimulerad av retinsyragen 6 homolog (mus) | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifierare | |||||||
Symbol | STRA6 | ||||||
NCBI-genen | 64220 | ||||||
HGNC | 30650 | ||||||
OMIM | 610745 | ||||||
PDB | 5sy1 | ||||||
RefSeq | NM_022369 | ||||||
UniProt | Q7Z3U9 | ||||||
Övriga uppgifter | |||||||
Ställe | Chr. 15 q24.1 | ||||||
|
Vitamin A-receptor , stimulerad av retinsyra 6- eller STRA6- protein upptäcktes ursprungligen som en transmembrancellytereceptor för retinolbindande protein . STRA6 är unik eftersom den fungerar både som en membrantransportör och en cellytereceptor , särskilt som en cytokinreceptor . Faktum är att STRA6 kan vara den första i en helt ny klass av proteiner som kan kallas "cytokinsignaltransportörer". STRA6 är främst känd som receptorn för retinolbindande protein och för dess relevans i transporten av retinol till specifika platser som ögat (Vitamin A). Det gör detta genom att ta bort retinol (ROH) från holo-Retinol Binding Protein (RBP) och transporterar det in i cellen för att metaboliseras till retinoider och/eller hållas som en retinylester. Som en receptor, efter att holo-RBP är bundet, aktiverar STRA6 JAK/STAT- vägen, vilket resulterar i aktivering av transkriptionsfaktor, STAT5 . Dessa två funktioner - retinoltransportör och cytokinreceptor - medan de använder olika vägar, är processer som är beroende av varandra.
Handlingsmekanism
Översikt
I det första steget binder holo-retinolbindande protein (holo-RBP; betyder helt enkelt RBP bundet till retinol, dvs RBP-ROH-komplexet) till den extracellulära delen av STRA6. Detta underlättar frisättningen av retinol genom transportören. ROH överförs sedan till cellulärt retinolbindande protein 1 (CRBP1), en intracellulär acceptor av retinol som fäster till CRBP Binding Loop (eller CBL) på STRA6. Denna transport av ROH aktiverar i sin tur JAK2 och fosforylerar därigenom STRA6 vid Y643 (tyrosin)-resten. Denna fosforylering möjliggör förlängning av CBL längre in i cellen. Holo-CRBP-I, lämnar CBL och ersätts med apo-CRBP-I (obundet). Holo-CRBP-I kommer att fortsätta till det endoplasmatiska retikulumet (ER) där lecitinretinolacyltransferas (LRAT) är bundet. ROH frisätts till LRAT som omvandlar retinol till retinylestrar. Efter frisättningen av holo-CRBP-I från intercellulär STRA6, rekryteras STAT5 till STRA6-fosforylerad Y643-region där den sedan fosforyleras av JAK2. Denna fosforylering aktiverar STAT5 som sedan tar sig till kärnan för att inducera uttryck av målgener inklusive suppressor av cytokinsignalering 3 ( SOCS3 ), en stark hämmare av insulinsignalering.
Inbördes beroende av cytokinsignalerande transportörfunktioner
Forskning har visat att överuttryck av CRBP-I ökar förmågan hos RBP-ROH-komplex att fosforylera STRA6 och senare JAK2 och STAT5. Att undertrycka CRBP-I ledde å andra sidan till minskad förmåga hos RBP-ROH-komplex att fosforylera STRA6 och signalkomponenter. På liknande sätt minskade en minskning av uttrycket av LRAT också förmågan hos RBP-ROH-komplex att fosforylera JAK2 och STAT5. Därför är både CRBP-I och LRAT nödvändiga för STRA6-signaleringskaskaden vid bindning och transport av retinol. JAK2 är också omvänt ansvarig för aktiveringen av STRA6, varefter apo-CRBP-I rekryteras till den intercellulära CBL av STRA6 och vitamin A kan överföras av receptorn till CRBP-I. Sålunda är både STRA6-signalering och STRA6-transport av vitamin A beroende av varandra. Upptag av retinol krävs för STRA6-signalering och JAK2-aktivering av STRA6 är nödvändig för retinolupptag.
Klinisk signifikans
STRA6 kan hittas i höga nivåer i olika vävnader inklusive: plexus åderhinna, hjärnans mikrovaskulära, tesis, mjälten, njure, öga, moderkakan och det kvinnliga fortplantningsorganet. Det finns dock överraskande nog inte i levervävnad där vitamin A (retinol) i första hand lagras. På grund av dess betydelse i vitamin A-transport, är STRA6-mutationer vanligare förknippade med problem med ögonen såsom en minskning av näthinnetjockleken och förkortning av de inre och yttre segmenten av stavens fotoreceptorer. Därför, som man kan förvänta sig, resulterar STRA6-mutationer i ett antal olika abnormiteter i ögat såsom Microphthalmia , Anophthalmia och Coloboma .
Men STRA6 är helt klart avgörande för mer än bara ögonutveckling eftersom det uttrycks i många olika vävnader som beskrivs ovan. Andra störningar som är ett resultat av STRA6-mutationer inkluderar pulmonell dysgenes, hjärtmissbildningar och mental retardation. Faktum är att forskning har visat att homozygota mutationer i den mänskliga STRA6-genen kan leda till Matthew-Woods syndrom, som är en kombination av alla nämnda störningar. I detta avseende kan STRA6-mutationer vara särskilt dödliga under embryonalstadiet.
STRA6 har också associerats med att underlätta insulinresistens. Detta beror på att STRA6-signalering resulterar i aktivering av transkriptionsfaktor STAT5 målgener. En av dessa målgener är en suppressor av cytokinsignalering 3 (SOCS3) som är en stark hämmare av insulinsignalering. Som ett resultat undertrycker STRA6-signalering svaret på insulin genom att hämma fosforyleringen av insulinreceptorn, IR , genom ett inflöde av insulin. Med andra ord kan ökade nivåer av RBP hos överviktiga djur (vilket kommer att öka STRA6-aktiviteten) underlätta insulinresistens. På grund av detta nära samband mellan STRA6 och insulinresistens har det visats att enkelnukleotidpolymorfismer i STRA6 är associerade med typ 2-diabetes.