Monomorft epiteliotropiskt intestinalt T-cellslymfom

Monomorft epiteliotropiskt intestinalt T-cellslymfom
Andra namn Enteropati-associerat T-cellslymfom, typ II
Specialitet Hematologi och onkologi
Symtom Symtom i mag-tarmkanalen
Varaktighet Snabbt progressiv
Orsaker Maligna T-celler
Prognos Fattig

Monomorft epiteliotropiskt intestinalt T-cellslymfom (MEITL) (tidigare kallat enteropati-associerat T-cellslymfom, typ II) är ett extremt sällsynt perifert T-cellslymfom som involverar malign proliferation av en typ av lymfocyter , T -cellen , i mag-tarmkanalen (dvs mag-tarmkanalen). Med tiden sprids dessa T-celler vanligtvis över slemhinnan i en del av mag-tarmkanalen (särskilt jejunum och ileum i tunntarmen), leder till knölar och sår i mag-tarmkanalen och orsakar symtom som buksmärtor, viktminskning, diarré, obstruktion , blödning och/eller perforering .

2008 definierade Världshälsoorganisationen en specifik typ av lymfom, enteropati-associerat T-cellslymfom (EATL), som har två olika typer: EATL typ I, ett lymfom som förekommer hos patienter med kronisk autoimmun mag-tarmkanalens sjukdom, celiaki . och EATL typ II, ett liknande tarmlymfom som inte var associerat med celiaki. Efterföljande studier fann emellertid signifikanta kliniska, patologiska och patofysiologiska skillnader mellan dessa två typer av lymfom. Följaktligen omdefinierade Världshälsoorganisationen (2016) dessa lymfom som separata enheter, och kallade det celiaki-associerade lymfomet som enteropati-associerat T-cellslymfom (EATL) och lymfomet som inte är associerat med celiaki som monomorft epiteliotropiskt intestinalt T-cellslymfom (MEITL) ). MEITL är bara 1/5 till 1/10 så vanligt som EATL. Organisationen (2016) kallade också en tredje typ av intestinalt T-cellslymfom som inte kunde klassificeras som ATL eller MEITL som intestinalt T-cellslymfom, inte annat specificerat .

MEITL är ett mycket aggressivt lymfom i mag-tarmkanalen som vanligtvis har haft mycket korta överlevnadstider efter diagnosen. Sjukdomen uppträder ofta hos äldre patienter som är drabbade av andra åkommor och som följaktligen har liten tolerans för de vanliga kemoterapiregimer som används för att behandla andra typer av lymfom. Dessutom har dessa terapeutiska kurer visat liten effektivitet vid behandling av MEITL. Hittills har de bästa men fortfarande endast marginellt effektiva terapeutiska ingreppen för sjukdomen varit behandlingar som inkluderar hematopoetisk stamcellstransplantation i kemoterapi plus kirurgiska (när det behövs för att behandla lokala tarmproblem såsom obstruktion eller perforation) regimer.

Presentation

MEITL har setts oftare hos asiater och individer av latinamerikansk härkomst, hos män (förhållande mellan man och kvinna på ~2 till 1) och hos mogna eller äldre individer (medianålder ~60 år). Patienter kan uppvisa oregelbundna tarmrörelser, buksmärtor, hematochezi (dvs anal passage av färskt blod), B-symtom (dvs feber, nattliga svettningar , viktminskning), aptitlöshet och/eller tarmperforationer och /eller -obstruktioner .

Patofysiologi

De maligna T-cellerna i MEITL kan identifieras genom: deras uttryck av kluster av differentiering (dvs CD) cellytemolekyler CD3 , CD8 och CD56 ; genom att de inte uttrycker CD4 , CD5 eller CD30 ; och i synnerhet genom deras överuttryck av megakaryocyt-associerat tyrosinkinas . De är inte infekterade med Epstein-Barr-viruset och uttrycker därför inte detta viruss produkter (t.ex. EBER1 eller EBER2 ) . Hos de flesta individer med sjukdomen är dessa T-celler γδ snarare än αβ T-celler baserat på deras uttryck av γδ snarare än αβ T-cellreceptorer . De uttrycker också vanligtvis cytotoxiska T-cellsaktiveringsmarkörer såsom TIA1 , granzym B och perforin och kan därför ha härlett från eller vara relaterade till cytotoxiska T- cellslymfocyter. Men i upp till 25 % av fallen uttrycker de maligna cellerna i MEITL också markörer för B-cellslymfocyter . Detektion av dessa " tumörmarkör "-molekyler på eller i lymfocyterna i sjuka vävnader är avgörande för att diagnostisera MEITL; den fastställer dock inte tydligt den ursprungliga typen av lymfocyter som blev MEITLs maligna celler. Denna fråga kräver ytterligare studier.

MEITL tros härröra från intraepiteliala lymfocyter som normalt finns i epitelslemhinnan i mag-tarmkanalen och med tiden förvärvar abnormiteter som främjar deras överlevnad, proliferation, undvikande av immunsystemet och därmed malignitet. Dessa celler är inte infekterade med Epstein-Barr-viruset och har därför inte blivit maligna som en konsekvens av detta viruss malignitetsframkallande effekter på lymfocyter som det gör i andra typer av mag-tarmkanalens lymfom. Snarare bär de maligna T-cellerna i MEITL olika genetiska abnormiteter som kan främja deras malignitet. Polymorfismstudier med restriktionsfragmentlängd indikerar att dessa celler har onormala vinster i minisatelliter , dvs. repetitiva små DNA-sekvenser, i kromosomerna 1, 5, 7, 8, 9, 13, 16 och 18. Dessa minisatelliter stör produktionen av vissa gener men potentiella relevanser av dessa störningar har inte definierats. Genetiska avvikelser som vanligtvis finns i MEITL som har potentiellt pro-maligna effekter inkluderar:

  • Förluster på den korta (dvs. "p") armen runt position 21.3 på en av de två ärvda kromosomerna 9. Detta resulterar i en förlust av heterozygositet för två gener, CDKN2A -genen som kodar för cyklinberoende kinashämmare 2A, ett protein som reglerar cellproliferation och CDKN2B -genen som kodar för multipla tumörsuppressor 2, ett protein som reglerar celldöd och tumörbildning.
  • En liknande förlust av heterzygositet på p-armen av kromosom 17 vid positionerna 12 till 13,2. Detta resulterar i förlust av en av de ärvda TP53 -generna. TP53 kodar för tumörsuppressor p53, ett protein som reglerar cellproliferation, död och tumörbildning.
  • Mutationer i gener för JAK-STAT-signalvägen (dvs JAK3 och STAT5B ). Denna väg reglerar cellproliferation, död och tumörbildning.
  • Mutationer i MAPK/ERK-väggener (dvs BRAF och KRAS ). Denna väg reglerar cellulär proliferation.
  • Mutationer i GNA12 -genen. Denna gen kodar för Gα12, en G alfa-subenhet som krävs för stimuli för att reglera cellfunktionen genom Ga12-kopplade receptorer .
  • Mutationer i genen för kromatinremodellering , SETD2 . Denna gen kodar för SET-domän som innehåller 2, ett protein som verkar för att minska förekomsten av gendeletioner och tumörbildning.
  • Mutationer i CREBBP -genen. Denna gen kodar för CREB-bindande protein , ett protein som aktiverar olika transkriptionsfaktorer av vilka några är inblandade i tumörutveckling.
  • Ökat uttryck av Myc -proto-onkogenen . När den överuttrycks, stimulerar denna genprodukt, transkriptionsfaktorn , MYC, andra gener att tillverka sina produkter, av vilka några stimulerar cellproliferation.

Ytterligare studier krävs för att fastställa vilka, om några, av dessa genetiska abnormiteter som spelar en roll i utvecklingen och/eller progressionen av MEITL och därför är terapeutiska mål för att behandla sjukdomen.

Diagnos

Symtomen på MEITL är i allmänhet ospecifika. Diagnosen beror på endoskopiska fynd i mag-tarmkanalen, histologiska fynd på biopsierade prover från involverade områden i mag-tarmkanalen, tecken på sjukdomsinblandning utanför mag-tarmkanalen och differentieringen av MEITL från andra mag-tarmkanalens lymfom och benigna lymfoproliferativa sjukdomar. Endoskopi visar vanligtvis flera upphöjda och/eller ulcererade lesioner som involverar jejunum eller ileum , och mindre vanligt, tolvfingertarmen , magen eller tjocktarmen . Dessa lesioner kan förekomma på flera ställen eller spridas över stora delar av mag-tarmkanalen. Biopsierade vävnader visar onormalt breda tarmvilli orsakade av infiltration av ark av enhetliga lymfocyter. Dessa lymfocyter kan också infiltrera och störa arkitekturen hos närliggande tarmkryptor och epitelslemhinnan . Till skillnad från celiaki-associerad EATL har lesionerna vanligtvis få tecken på inflammatoriska celler (särskilt lymfoplasmacytoidceller, dvs celler som visar en blandning av B-cells- och plasmacellmorfologiska egenskaper ) eller för infiltration av epitelbeklädnaden av de typer av lymfocyter som ses hos celiaki. sjukdom. Lymfocyterna i dessa lesioner är T-celler som uttrycker markörmolekylerna och genetiska abnormiteter som ges i avsnittet Patofysiologi ovan. Datortomografi visar vanligtvis involvering av mesenteriska lymfkörtlar . Avancerade fall har involvering av benmärgen och/eller spridning till andra organ.

Differentialdiagnos

MEITL måste särskiljas från följande störningar i mag-tarmkanalen som den delar vissa gemensamma drag.

  • Enteropati-associerat T-cellslymfom (EATL): Per definition skiljer sig MEITL från EATL genom att EATL förekommer specifikt hos patienter med celiaki. I fall där förekomsten av celiaki inte är uppenbar, särskiljs EATL från MEITL genom: dess förekomst främst hos individer av nordeuropeisk härkomst, närvaron av inflammatoriska plasmacytoida celler i dess lesioner, genom tendensen hos dess lesioner att bestå av γδ snarare än αβ T-cellreceptoruttryckande lymfocyter, genom sina T-celler som uttrycker CD30 men inte CD56 eller megakaryocytassocierat tyrosinkinas. och av de flesta (95%) individer med EATL av antingen HLA-DQ2 eller HLA-DQ8 snarare än andra HLA-DQ haplotyper .
  • Extranodal NK/T-cellslymfom, nasal typ (ENKTCL-NT): ENKTCL-NT är ett lymfom som vanligtvis involverar nasala och orofaryngeala luftvägar men kan involvera lägre delar av mag-tarmkanalen med lesioner som efterliknar MEITL. Till skillnad från MEITL är det vanligare på grund av proliferationen av NK snarare än T-cellslymfocyter, i alla fall orsakas av lymfocyter som är infekterade med Epstein-Barr-viruset och därför uttrycker detta viruss produkter, och i nästan alla fall orsakas av lymfocyter som inte uttrycker CD3 och som inte har omarrangerat sina T-cellsreceptorer.
  • Anaplastiskt storcelligt lymfom, ALK-positivt (ALCL,ALK+): ALCL,ALK+ är en undertyp av anaplastiskt storcelligt lymfom . Det involverar vanligtvis malign proliferation av T-celler i vävnader utanför mag-tarmkanalen, men i vissa fall involverar sjukdomen främst mag-tarmkanalen. Till skillnad från MEITL förekommer ALCL,ALK+ vanligast hos unga individer och individer från västländer och involverar oftast vävnadsinfiltrat av stora, anaplastiskt förekommande T-celler som uttrycker en fusionsgen som involverar ALK -genen (som kodar för Anaplastiskt lymfomkinas) , men gör inte express CD3, CD8 eller CD56.
  • Perifert T-cellslymfom ej specificerat på annat sätt (PTCL-NOS): PTCL-NOS är en heterogen grupp av T-cellslymfom som involverar lymfkörtlar, benmärg, lever, mjälte och/eller mag-tarmkanalen. I sällsynta fall kan detta lymfom uppträda i mag-tarmkanalen utan tydliga bevis på involvering av andra vävnader. Till skillnad från MEITL uppvisar T-cellerna i denna sjukdom genetiska abnormiteter i TET2 , IDH2 , DNMT3A , RHOA , CD28 och VAV1 , men de har i allmänhet inte de genetiska abnormiteterna eller uttrycker de molekylära markörerna som finns i MEITL.
  • Natural killer cell enteropati (NKCE): NKCE är en godartad sjukdom i mag-tarmkanalen som har lesioner i mag-tarmkanalen och symtom som efterliknar MEITL. Till skillnad från MEITL involverar NKCE proliferation av icke-klonala NK-cellslymfocyter som uppvisar aktiveringsmarkörer (t.ex. granzym B , perforin och T-cells intracellulärt antigen-1) men inga genetiska abnormiteter.
  • Indolent T-cellslymfoproliferativ störning i mag-tarmkanalen (ITCLD-GT): ITCLD-GT är en allmänt godartad sjukdom i mag-tarmkanalen som i vissa fall har utvecklats till ett aggressivt lymfom. Det uppvisar kliniska tecken och gastrointestinala skador som kan efterlikna MEITL. Dessa lesioner involverar infiltrationer av T-celler som till skillnad från T-cellerna i MEITL prolifererar långsamt, är homogent små, CD56-negativa, kan uttrycka CD4 och vanligtvis inte uttrycker CD8.

Behandling

Det finns ingen standardbehandling för MEITL. De flesta individer har behandlats genom kirurgiska resektioner av involverade områden med eller utan antracyklinbaserad kemoterapi . I dessa fall har svaren varit kortlivade och/eller dåliga med 1 års total överlevnadsfrekvens, 1 års progressionsfri överlevnadsfrekvens och medianöverlevnadstider på 36 %, 21 % respektive 7 månader. En retrospektiv studie av patienter som behandlats med resektion, kemoterapi och autolog hematopoetisk stamcellstransplantation hade en högre 1- och 5-års överlevnad (100 %, 33 %) jämfört med ettårsöverlevnad (73 %) och femårsöverlevnad (14%) utan transplantation; en andra retrospektiv studie stödde användbarheten av transplantation genom att högdos lymfomkemoterapi följt av transplantation och standarddos lymfomkemoterapi med eller utan kirurgisk resektion ökade 5-års överlevnad från 22 till 60 % och 5-års sjukdomsprogressionsfri överlevnad från 22 till 52 %. Medan ytterligare studier, särskilt randomiserade kontrollerade prövningar , behövs för att undersöka de bästa behandlingarna för MEITL, är användningen av lymfomkemoterapi, hematopoetisk stamcellstransplantation och, vid behov, kirurgiska resektioner de för närvarande rekommenderade behandlingarna för MEITL.