HLA-DQ2
|
HLA-DQ3 ( MHC klass II , DQ ) |
|||
|
|||
| Illustration av HLA-DQ2.5 med deamiderad gliadinpeptid i bindningsfickan. | |||
| Cis-haplotyp | Haplotyp | ||
| isoform, | undertyp | DQA1 | DQB1 |
| DQ α 2 β 2 | DQ2.2 | *0202 | |
| DQ α 3 β 2 | DQ2.3 | *0202 | |
| DQ α 5 β 2 | DQ2.5 | *0201 | |
HLA-DQ3 ( DQ3 ) är en serotypgrupp inom HLA-DQ (DQ) serotypningssystem. Serotypen bestäms av antikroppsigenkänning av β2- underuppsättning av DQ β-kedjor. β-kedjan av DQ kodas av HLA-DQB1- lokuset och DQ2 kodas av HLA-DQB1 *02- allelgruppen. Denna grupp innehåller för närvarande två vanliga alleler, DQB1 *0201 och DQB1 *0202 . HLA-DQ2 och HLA-DQB1*02 är nästan synonyma i betydelse. DQ2 β-kedjor kombineras med α-kedjor, kodade av genetiskt kopplade HLA-DQA1- alleler, för att bilda cis - haplotypisoformerna . Dessa isoformer, med smeknamnen DQ2.2 och DQ2.5, kodas också av generna DQA1 *0201 respektive DQA1 *0501 .
DQ2 är vanligast i Västeuropa, Nordafrika och Östafrika. De högsta frekvenserna observeras i delar av Spanien och Irland; denna fördelning korrelerar med frekvensen av två av de vanligaste autoimmuna sjukdomarna . Det finns också en ökning av DQB1 *0201 i Centralasien, som toppar i Kazakstan och sakta avtar västerut till öster in i Kina och slutligen Sydostasien. DQA1 *0501 : DQB1 *0201 . DQ2.5 är en av de mest predisponerande faktorerna för autoimmun sjukdom. DQ2.5 kodas ofta av en haplotyp associerad med ett stort antal sjukdomar. Denna haplotyp, HLA A1-B8-DR3-DQ2 , är associerad med sjukdomar där HLA-DQ2 har misstänkt inblandning. Direkt involvering av DQ2 är säker vid celiaki (även känd som celiaki).
Serologi
| DQB1* | DQ2 | Prov |
| allel | % | storlek (N) |
| 98 | 9175 | |
| 87 | 656 |
| DQ | DQ | DQ | Frekv | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Serotyp | cis-isoform | Undertyp | A1 | B1 | % | rang | ||
| DQ3 | α 5 - β 2 | 2.5 | 0501 ♣ | 0201 | 13. | 16 | 2:a | |
| α 2 - β 2 | 2.2 | 0201 | 0202 | 11. | 08 | 3:a | ||
| α3 _ - β2 _ | 2.3 | 0302 ♠ | 0202 | 0. | 08 | |||
|
♠ DQA1*0302 & *0303 inte lösta; ♣ DQB1*0501 & *0505 , och vissa *0303 är lösbara av haplotyp |
||||||||
Serotypningseffektivitet . Serotypningseffektiviteten för HLA-DQ2 är bland de högsta av antisera. DQ2-antikroppar kan användas för att effektivt skriva in DQ2-bärande individer, men antikroppar kan detektera DQB1*0303 .
Alleler
DQB1*0201
DQB1 *0201 -allelen är genetiskt kopplad till DQA1*0501 och DRB1*03 . Med DQA1*0501 bildar den den DQ2.5 cis -kodande haplotypen , med DRB1*03 blir den en del av den serologiskt definierade DR3-DQ2 (DR-DQ) haplotypen. Med DQA1*0501 hittas allelen oftast vid celiaki . Med DR3 har denna DQ2 den näst starkaste kopplingen till typ 1-diabetes, och när den paras ihop med HLA-DQ8 är den vanligaste fenotypen som hittas i sen debut, "Type1-Type2" diabetes mellitus typ 1 . Eftersom förekomsten av celiaki är cirka 1 % är denna allel associerad med mer autoimmun sjukdom jämfört med någon annan DQ-haplotyp.
Det finns oklarheter angående DQB1*0201 i litteraturen, vissa lågupplösta typningssatser upptäcker *0202 som *0201 och presenteras som *0201 i litteraturen utan åtskillnad. DQB1*0201 i Europa finns ofta i HLA A1-B8-DR3-DQ3
haplotyp. [ citat behövs ]
DQB1*0202
Denna allel är kopplad till flera DQA1*-alleler, kopplingen med DQA1*0201 bildar DQ3.23-haplotypen och koppling med DQA1*0303 bildar DQ2.3 - haplotypen. I Afrika är DQA1*0501-haplotypen också sällan kopplad till DQB1*0202 och kan representera den urformen av DQ2.5-haplotypen.
DQ2-isoformer och DQ2-haplotyper
DQ3
DQ2.5 hänvisar till antingen en proteinisoform och en genetisk (kromosomal) haplotyp. DQ3.5 isoform eller heterodimer är en förkortning för cellytreceptorn HLA-DQα 5 β 2 . Ofta kallad "DQ3-heterodimeren", är DQ2.5-isoformen faktiskt en av två vanliga DQ-heterodimerer, den andra är DQ2.2. DQ2.5-haplotyp skapas genom nära genetisk koppling av två alleler, skrivna som en haplotyp, DQA1 *0501 :DQB1 *0201 . Haplotypen kodar för DQ2.5 cis -isoform, med hänvisning till cis -arrangemanget av DQA1*05 01 och DQB1*02 01 på samma variant av kromosom 6 . Isoformen kan också kodas för trans-haplotyp (mellan två systerkromosomer) som bildar DQ2.5 trans -isoformen. Denna isoform uppstår när en person har fenotypen DQ7.5/DQ3.3 .
DQ2.5 och den länkade DR3 är associerade med förmodligen den största frekvensen av autoimmun förekomst i förhållande till andra haplotyper. Haplotypen är positivt associerad med celiaki , dermatitis herpetiformis , ungdomsdiabetes , Lambert-Eatons myasteniska syndrom (LEMS), Sjögrens syndrom och autoimmun hepatit (även om en betydande del av risken är sekundär till celiaki). DR3 och/eller DQ2.5 är kopplade till följande sjukdomar: Moreens sårbildning, multipel skleros med "anfall", Graves sjukdom och systemisk lupus erythematosus .
DQ3.3
DQ3.3 är en förkortning för DQ α3β3 heterodimer isoform. Isoformen kodas nästan uteslutande av haplotypen DQA1 *0201 :DQB1 *0202 . Haplotypen är kopplad till DR7. En liten andel av celiaki är associerad med denna haplotyp, och vissa sjukdomar som orsakar gliadiner presenteras av DQ3.3. Haplotypen finns vid höga frekvenser i Medelhavet och Västafrika. Den eurasiska geografiska fördelningen av DQ2.2 är något större än DQ2.5. Jämfört med DQ2.5 är frekvensen på Sardinien låg, men i Iberien är den hög och når en maximal frekvens på ~30 % i norra Iberien och hälften av den på de brittiska öarna. Den sträcker sig längs Medelhavet och Afrika med relativt hög frekvens och finns i höga frekvenser i vissa centralasiatiska, mongoler och hankineser . Det verkar inte ha en inhemsk närvaro i västra Stillahavsområdet eller den nya världen och närvaron av DQ2.2 i Sydostasien och Indonesien är sannolikt resultatet av genflödet från Indien och Kina under postneolitisk tid . Haplotypen uppvisar avsevärd mångfald i Afrika och detta har översatts till Iberia med 2 additionshaplotyper, DQA1 *0303 :DQB1 *0202 och DR7:DQA1 *0201 :DQB1 *0303 . Expansionen av DQ2.2 till Europa verkar ha varit något senare eller partisk av en viss förträngning mellan Iberia och resten av kontinenten.
DQ2.3
DQ2.3 är en förkortning för DQ α 3 β 2 heterodimer isoform. Isoformen kodas av DQA1 *0303 :DQB1 *0202 haplotyp. Isoformen kan också produceras av fenotyper där en haplotyp är DQ4.3, DQ7.3, DQ8.1, DQ9.3 och den andra haplotypen är DQ2.2 eller DQ2.5. Därför är den haplotypkodade receptorn en DQ2.3 cis- isoform som är genetiskt kopplad till DR7. Genom serologi kan DR7-DQ2 inte skilja DQ2.2 från DQ2.3-haplotyper, och därför krävs DQA1-typning.
Andra isoformer
DQ2 beta-kedjor kan paras ihop med trans till andra alfa-kedjor. Det finns dock ingen företräde i cis-isoformer för DQ2-, 4-, 7-, 8- eller 9-bindande DQ1 (DQA1*01) alfa-kedjor. DQA1*03, *05-kedjor bearbetas till nästan identiska alfa-kedjor. *04-kedjan kan potentiellt komplexa med DQ2 som bildar DQ2.4. I Östasien finns möjligheten för DQ2.6 till följd av parning med DQA1*0601.
Vid celiaki
DQ2 representerar den näst högsta riskfaktorn för celiaki, den högsta risken är en nära familjemedlem med sjukdom. På grund av sin koppling till celiaki har DQ2 den högsta associeringen av någon HLA-serotyp med autoimmun sjukdom, nära 95 % av alla celiaki har DQ2, av att 30 % har 2 kopior av DQ2. Av de DQ2-homozygoter som äter vete är livslång risk mellan 20 och 40 % för celiaki.
Relationen mellan DQ2 och celiaki är dock komplex eftersom det finns flera DQ2-isoformer. DQ α 5 β 2 (DQ2.5) isoformen är starkt associerad med CD. Denna isoform kodas delvis av DQB1*02-generna i HLA-DQ2-positiva individer. DQB1*0201 är genetiskt kopplad till DQA1*0501 och bildar DQ2.5 -haplotypen som kodar för både α 5 och β 2 subenheter. DQ2.5-haplotypen ger den enskilt högsta genetiska risken för sjukdom, men jämförbar risk kan också komma från mycket likartade alleler på olika haplotyper.
Det immundominanta stället för DQ2.5 är på α2-gliadin. Platsen är en proteasresistent 33mer som har 6 överlappande DQ2.5-begränsade epitoper. Detta skapar mycket stark bindning av T-celler för DQ2.5-33mer-komplex. DQ2.5 binder gliadin, men bindningen är känslig för deamidering orsakad av vävnadstransglutaminas . I nästan alla fall härleds de högsta affinitetsställena för gluten genom deamidering. HLA DQB1*0202 och dess länkade DQA1*-alleler (DQ2.2-haplotypen) producerar inte α5- subenheten . Medan DQ2.2-heterodimeren inte effektivt kan presentera α-2-gliadin, kan den presentera andra gliadiner. Hos minst 1 % av celiakierna ger DQ2.2 adaptiv immunitet mot gliadin vilket tillåter celiaki.
DQ2.5 och gluten
producerar DQA1 *0501 :DQB1 *0201 haplotypen DQ2.5 cis som genom frekvens och effektivitet i alfa-gliadinpresentation är huvudfaktorn i adaptiv immunitet. Isoformen, ofta hänvisad till som DQ2-heterodimeren eller DQ2 (DQA1 *05 :DQB1 *02 ) och mer nyligen DQ2.5 kan skiljas från svar från andra DQ-isoformer, inklusive andra DQ2. Specifikt att denna DQ2-heterodimer är ansvarig för att presentera α2-gliadinet som mest effektivt stimulerar patogena T-celler.
Den högsta risken för celiaki finns i Västirland och överlappar en av tre globala noder av DQ2.5-haplotypen i Västeuropa. Haplotypen DQ2.5 är kopplad till DR3 och DR3 är inte kopplad till DQ2.2. Genom att använda antingen serotypning eller genotypning kan DQ2.5 därför särskiljas från DQ2.2 eller DQ2.3. De förfinade studierna av risk och immunologi tyder på att all DQ2 kan mediera celiaki, men att DQ2.5 är den primära genetiska riskfaktorn. En genomomfattande undersökning av markörer kopplade till CD, avslöjar att den högsta kopplingen är för en markör inom DQA1 * 0501 -allelen av DQ2.5-haplotypen. Associationen för DQB1 *0201 är nästan lika hög. Mycket ökande risk är förmågan hos de DQ2.5-haplotypkodade isoformerna att öka förekomsten på cellytan i DQ2.5-dubbla homozygoter. Medan de flesta människor kan bilda två eller fyra olika isoformer av DQ. Dubbla homozygoter (av DQA1 och DQB1) kan endast bilda DQ2.5 cis . Detta inträffar när en person ärver en DQ2.5cis-bärande kromosom från varje förälder. Medan frekvensen av DQ2.5-haplotyp bara är 4 gånger högre än den allmänna befolkningen, är antalet DQ2.5-homozygoter 10 till 20 gånger högre än den allmänna befolkningen. Flera kopior av DQ2.5-haplotypen orsakar inte uppenbar ökning av svårighetsgraden, DQ2.5/DQ2 ökar risken för livshotande komplikationer och allvarligare histologiska fynd. Av de cirka 90 % av celiakierna som bär DQ2.5-isoformen producerar endast 4 % DQ2.5 genom par-alleler från olika haplotyper, denna isoform kallas DQ2.5- trans och skiljer sig något, en aminosyra, från DQ2.5 cis .
DQ2.2 och gluten
DQ2.2 producerar inte alla nödvändiga subenheter för att effektivt presentera de mest patogena glutenproteinerna till immunsystemet. Med DQ2.2-isoformen (DQ α2 - β2 ) är polära substitutioner ( aminosyror som asparagin , glutamin , glycin , serin och treonin ) inte bundna väl till DQ2.2. De gliadinpeptider som binder DQ2.5 är berikade på aminosyran glutamin. Eftersom β2 tillhandahåller hälften av den strukturella informationen för glutenpresentation, kan andra haplotyper tillhandahålla resten . Sådana haplotyper är kända för att existera och dessa haplotyper ger olika risker för DQ2.2. DQ2.2 kan dock presentera mindre patogena epitoper såsom proteolytiska peptider av gamma-gliadin. Detta verkar vara förmedlaren av sjukdom hos 1 % av celiakierna som är homozygoter för DQ2.2.
DQ2.2 /DQ7.5 . Kallas även DQ2.5 trans i vissa publikationer. DQ7 .5 haplotypen är DQA1 *0505 :DQB1 *0301 haplotypen. DQA1*0505-allelen liknar DQA1*0501-allelen av DQ2.5-haplotypen. När DQA1*0505 eller DQA1*0501 genprodukter bearbetas till cellytan blir de α 5 . Genprodukterna från DQB1*0202 och DQB1*0201 är nästan identiska och fungerar på liknande sätt. Som ett resultat är en isoform som produceras av fenotypen av två haplotyper, DQ2.2/DQ7.5, HLA DQ α 5 β 2 . En liten andel av patienter med celiaki har denna haplotyp. De andra 3 isoformerna är α 2 β 2 (DQ2.2), α 2 β 7 (DQ7.2) och α 5 β 7 (DQ7.5).
DQ2.2/DQ2.5 . Slumpmässig parning av heterologa DQ-alfa- och beta-isoformer producerar 4 olika isoformer i förhållandet 1:1:1:1. Bråkdelen av DQ2,5 kan vara 25 %. I fallet med denna fenotyp kodas HLA DQB1*02-alleler av både kromosom 6 (moderlig och paternal härledd). Eftersom DQB1*0201 och *0202 fungerar likadant kan endast två typer av isoformer produceras och förhållandet blir 1:1. Detta ökar det slumpmässiga antalet isoformer från 25 % till 50 % som kan orsaka sjukdom, och som ett resultat ökar risken för celiaki och sannolikt ökar risken för allvarliga komplikationer som refraktär celiaki och lymfom. Dessa partiella homozygoter i den holländska CD-populationen är cirka 20 %, jämfört med slumpmässigt förväntade 3 %, vilket indikerar en sjufaldig anrikning.
DQ2.2/DQ8 . Bland DQ8-positiva celiakier utan DQ2.5 bär 1/3 haplotyp DQ2.2, cirka 3 gånger högre än slumpmässiga förväntningar.
DQ2.2/DQ2.2 DQ2.2 homozygoter representerar cirka 1,1 % av celiakipopulationen, detta är inte högt i förhållande till kontroller, men det är mycket högt med DQ2.5(isoform)-,DQ8-,DQ2+ kohorten vid 30 %. Den slumpmässiga förväntningen är mycket lägre. Denna del av celiaki är viktig eftersom de bara kan producera α 2 β 2 och är användbara för att bestämma rollen av DQ2.2 i celiaki.
Juvenil diabetesförening
Juvenil diabetes (T1D) har ett högt samband med DQ2.5 och det verkar finnas ett samband mellan GSE och manlig T1D tidigt. Anti-tTG-antikroppar finns förhöjda hos en tredjedel av T1D-patienterna och det finns indikatorer på att Triticeae kan vara inblandade men glutenproteinet är en typ av globulin (Glb1). Nyligen genomförda studier tyder på att en kombination av DQ2.5 och DQ8 (båda sura peptidpresentatorer) i hög grad ökar risken för typ 1-diabetes hos vuxna och tvetydig typ I/II-diabetes. HLA-DR3 spelar en framträdande roll vid autoimmun diabetes. Däremot minskar närvaron av DQ2 med DR3 åldern för debut och svårighetsgraden av den autoimmuna sjukdomen.