DNA (cytosin-5)-metyltransferas 3A
| DNMT3A | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , DNMT3A2, M.HsaIIIA, TBRS, DNA (cytosin-5-)-metyltransferas 3 alfa, DNA metyltransferas 3 alfa, HESJAS | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa IDs | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
DNA (cytosin-5)-metyltransferas 3A är ett enzym som katalyserar överföringen av metylgrupper till specifika CpG-strukturer i DNA, en process som kallas DNA-metylering . Enzymet kodas hos människor av DNMT3A- genen .
Detta enzym är ansvarigt för de novo DNA-metylering. Sådan funktion ska särskiljas från underhålls-DNA-metylering som säkerställer replikationen av ärvda epigenetiska mönster. DNMT3A ingår i familjen av DNA-metyltransferasenzymer , som består av huvudpersonerna DNMT1 , DNMT3A och DNMT3B .
Medan de novo DNA-metylering modifierar informationen som överförs av föräldern till avkomman, möjliggör den viktiga epigenetiska modifieringar som är nödvändiga för processer som cellulär differentiering och embryonal utveckling , transkriptionell reglering , heterokromatinbildning , X-inaktivering , imprinting och genomstabilitet.
DNMT3a är den gen som oftast finns muterad i klonal hematopoiesis , ett vanligt åldringsrelaterat fenomen där hematopoetiska stamceller (HSC) eller andra tidiga blodcellsprogenitorer bidrar till bildandet av en genetiskt distinkt subpopulation av blodceller .
Gen
DNMT3A är ett protein på 130 kDa som kodas av 23 exoner som finns på kromosom 2p23 hos människor. Det finns en 98% homologi mellan humana och murina homologer.
På grund av splitsning finns det två huvudsakliga murina RNA-isoformer, Dnmt3a1 och Dnmt3a2. Dessa isoformer finns i olika celltyper.
Proteinstruktur
DNMT3A består av tre huvudproteindomäner: Pro-Trp-Trp-Pro (PWWP) domänen, ATRX-DNMT3-DNMT3L (ADD) domänen och den katalytiska metyltransferas domänen. ADD-domänen fungerar som en hämmare av metyltransferasdomänen tills DNMT3A binder till det omodifierade lysin 4 av histon 3 (H3K4me0) för dess de novo metylerande aktivitet. Detta protein verkar alltså ha en inbyggd kontrollmekanism som endast riktar sig mot histoner för metylering. Slutligen är metyltransferasdomänen mycket konserverad, även bland prokaryoter .
Fungera
DNMT1 ansvarar för underhåll av DNA-metylering medan DNMT3A och DNMT3B utför både underhåll – korrigerar felen i DNMT1 – och de novo DNA-metylering. Efter DNMT1-knockout i humana cancerceller befanns dessa celler behålla sitt ärvda metyleringsmönster, vilket tyder på underhållsaktivitet av de uttryckta DNMT3s. DNMT3 visar lika affinitet för ometylerade och hemimetylerade DNA-substrat medan DNMT1 har en 10-40-faldig preferens för hemimetylerat DNA. DNMT3s kan binda till båda formerna och kan därför göra både underhåll och de novo modifieringar.
De novo-metylering är den huvudsakliga erkända aktiviteten hos DNMT3A, vilket är väsentligt för processer som de som nämns i de inledande styckena. Genetisk prägling förhindrar partenogenes hos däggdjur och tvingar därför fram sexuell fortplantning och dess mångfaldiga konsekvenser på genetik och fylogenes. DNMT3A är avgörande för genetisk prägling.
Djurstudier
Hos möss har denna gen visat minskat uttryck hos åldrande djur och orsakar försämring av kognitivt långtidsminne.
I Dnmt3a-/- möss ökar många gener associerade med HSC självförnyelse i uttryck och vissa misslyckas med att undertryckas på lämpligt sätt under differentiering. Detta tyder på upphävande av differentiering i hematopoetiska stamceller (HSC) och en ökning av självförnyande celldelning istället. Det visade sig faktiskt att differentiering delvis räddades om Dnmt3a-/- HSCs upplevde en ytterligare Ctnb1- knockdown - Ctnb1-koder för β-catenin, som deltar i självförnyelsecelldelning.
Klinisk relevans
Denna gen är ofta muterad i cancer, och är en av 127 ofta muterade gener som identifierats i Cancer Genome Atlas -projektet DNMT3A-mutationer sågs vanligast vid akut myeloid leukemi (AML) där de förekom i drygt 25% av sekvenserade fall. Dessa mutationer förekommer oftast vid position R882 i proteinet och denna mutation kan orsaka funktionsförlust. DNMT3A-mutationer är associerade med dålig total överlevnad, vilket tyder på att de har en viktig gemensam effekt på potentialen hos AML-celler att orsaka dödlig sjukdom. Det har också visat sig att DNMT3A -muterade cellinjer uppvisar transkriptominstabilitet , genom att de har mycket mer felaktig RNA-splitsning jämfört med deras isogena vildtypmotsvarigheter. Mutationer i denna gen är också associerade med Tatton-Brown-Rahmans syndrom, en överväxtstörning.
Interaktioner
DNMT3A har visat sig interagera med:
Modellorganismer
Modellorganismer har använts i studien av DNMT3A-funktion. En villkorlig knockout-muslinje kallad Dnmt3a tm1a(KOMP)Wtsi genererades på Wellcome Trust Sanger Institute . Han- och hondjur genomgick en standardiserad fenotypisk screening för att bestämma effekterna av deletion. Ytterligare undersökningar utförda: - Djupgående immunologisk fenotypning
| Karakteristisk | Fenotyp |
|---|---|
| All data tillgänglig på. | |
| Insulin | Vanligt |
| Homozygot viabilitet vid P14 | Vanligt |
| Homozygot fertilitet | Vanligt |
| Kroppsvikt | Vanligt |
| Neurologisk bedömning | Vanligt |
| Greppstyrka | Vanligt |
| Dysmorfologi | Vanligt |
| Indirekt kalorimetri | Vanligt |
| Glukostoleranstest | Vanligt |
| Auditiv hjärnstamsrespons | Vanligt |
| DEXA | Vanligt |
| Radiografi | Vanligt |
| Ögonmorfologi | Vanligt |
| Klinisk kemi | Vanligt |
| Hematologi 16 veckor | Vanligt |
| Leukocyter från perifert blod 16 veckor | Vanligt |
| Salmonellainfektion _ | Vanligt |
Vidare läsning
- Adams MD, Kerlavage AR, Fleischmann RD, Fuldner RA, Bult CJ, Lee NH, Kirkness EF, Weinstock KG, Gocayne JD, White O (september 1995). "Initial bedömning av mänskliga gendiversitet och uttrycksmönster baserat på 83 miljoner nukleotider av cDNA-sekvens" ( PDF) . Naturen . 377 (6547 Suppl): 3–174. PMID 7566098 .
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (september 1996). "Normalisering och subtraktion: två tillvägagångssätt för att underlätta genupptäckt" . Genomforskning . 6 (9): 791-806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
- Robertson KD, Uzvolgyi E, Liang G, Talmadge C, Sumegi J, Gonzales FA, Jones PA (juni 1999). "De mänskliga DNA-metyltransferaserna (DNMT) 1, 3a och 3b: koordinera mRNA-uttryck i normala vävnader och överuttryck i tumörer" . Nukleinsyraforskning . 27 (11): 2291–8. doi : 10.1093/nar/27.11.2291 . PMC 148793 . PMID 10325416 .
- Fuks F, Burgers WA, Godin N, Kasai M, Kouzarides T (maj 2001). "Dnmt3a binder deacetylaser och rekryteras av en sekvensspecifik repressor för att tysta transkription" . EMBO Journal . 20 (10): 2536–44. doi : 10.1093/emboj/20.10.2536 . PMC 125250 . PMID 11350943 .
- Vaute O, Nicolas E, Vandel L, Trouche D (januari 2002). "Funktionell och fysisk interaktion mellan histonmetyltransferaset Suv39H1 och histondeacetylaser" . Nukleinsyraforskning . 30 (2): 475–81. doi : 10.1093/nar/30.2.475 . PMC 99834 . PMID 11788710 .
- Di Croce L, Raker VA, Corsaro M, Fazi F, Fanelli M, Faretta M, Fuks F, Lo Coco F, Kouzarides T, Nervi C, Minucci S, Pelicci PG (februari 2002). "Metyltransferasrekrytering och DNA-hypermetylering av målpromotorer av en onkogen transkriptionsfaktor". Vetenskap . 295 (5557): 1079–82. doi : 10.1126/science.1065173 . hdl : 11576/2506625 . PMID 11834837 . S2CID 29532358 .
- Hata K, Okano M, Lei H, Li E (april 2002). "Dnmt3L samarbetar med Dnmt3-familjen av de novo DNA-metyltransferaser för att etablera maternala avtryck i möss". Utveckling . 129 (8): 1983–93. doi : 10.1242/dev.129.8.1983 . PMID 11934864 .
- Chen T, Ueda Y, Xie S, Li E (oktober 2002). "En ny Dnmt3a-isoform producerad från en alternativ promotor lokaliseras till euchromatin och dess uttryck korrelerar med aktiv de novo-metylering" . Journal of Biological Chemistry . 277 (41): 38746–54. doi : 10.1074/jbc.M205312200 . PMID 12138111 .
- Kim GD, Ni J, Kelesoglu N, Roberts RJ, Pradhan S (augusti 2002). "Samarbete och kommunikation mellan mänskligt underhåll och de novo DNA (cytosin-5) metyltransferaser" . EMBO Journal . 21 (15): 4183–95. doi : 10.1093/emboj/cdf401 . PMC 126147 . PMID 12145218 .
- Yanagisawa Y, Ito E, Yuasa Y, Maruyama K (september 2002). "De humana DNA-metyltransferaserna DNMT3A och DNMT3B har två typer av promotorer med olika CpG-innehåll". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Genstruktur och uttryck . 1577 (3): 457–65. doi : 10.1016/S0167-4781(02)00482-7 . PMID 12359337 .
- Fatemi M, Hermann A, Gowher H, Jeltsch A (oktober 2002). "Dnmt3a och Dnmt1 samarbetar funktionellt under de novo-metylering av DNA". European Journal of Biochemistry . 269 (20): 4981–4. doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.03198.x . PMID 12383256 .
- Weisenberger DJ, Velicescu M, Preciado-Lopez MA, Gonzales FA, Tsai YC, Liang G, Jones PA (september 2002). "Identifiering och karakterisering av alternativt splitsade varianter av DNA-metyltransferas 3a i däggdjursceller". Gene . 298 (1): 91–9. doi : 10.1016/S0378-1119(02)00976-9 . PMID 12406579 .
- Chedin F, Lieber MR, Hsieh CL (december 2002). "DNA-metyltransferasliknande proteinet DNMT3L stimulerar de novo-metylering av Dnmt3a" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 99 (26): 16916–21. doi : 10.1073/pnas.262443999 . PMC 139244 . PMID 12481029 .
- Robert MF, Morin S, Beaulieu N, Gauthier F, Chute IC, Barsalou A, MacLeod AR (januari 2003). "DNMT1 krävs för att upprätthålla CpG-metylering och avvikande gentystnad i mänskliga cancerceller". Naturgenetik . 33 (1): 61–5. doi : 10.1038/ng1068 . PMID 12496760 . S2CID 561490 .
- Fuks F, Hurd PJ, Deplus R, Kouzarides T (maj 2003). "DNA-metyltransferaserna associerar med HP1 och SUV39H1 histonmetyltransferas" . Nukleinsyraforskning . 31 (9): 2305–12. doi : 10.1093/nar/gkg332 . PMC 154218 . PMID 12711675 .
- Yakushiji T, Uzawa K, Shibahara T, Noma H, Tanzawa H (juni 2003). "Överuttryck av DNA-metyltransferaser och CDKN2A-genmetyleringsstatus i skivepitelcancer i munhålan". International Journal of Oncology . 22 (6): 1201–7. doi : 10.3892/ijo.22.6.1201 . PMID 12738984 .
- Ling Y, Sankpal UT, Robertson AK, McNally JG, Karpova T, Robertson KD (2004). "Modifiering av de novo DNA-metyltransferas 3a (Dnmt3a) av SUMO-1 modulerar dess interaktion med histondeacetylaser (HDACs) och dess förmåga att undertrycka transkription" . Nukleinsyraforskning . 32 (2): 598–610. doi : 10.1093/nar/gkh195 . PMC 373322 . PMID 14752048 .