Infantil myofibromatos
| Infantil myofibromatos | |
|---|---|
| Andra namn | Myofibromas, multicentrisk fibromatos, medfödd generaliserad fibromatos och kongenital multicentrisk fibromatos |
| Specialitet | Neonatologi , pediatrik |
| Vanligt debut | Spädbarn, tidig barndom |
| Typer | Solitär tumör, flera tumörer (ingen inblandning av inälvor) och flera tumörer (med inblandning av inälvor) |
| Orsaker | Familje- och icke-familjära somatiska mutationer i PDGFRB -genen |
| Prognos | Bevakad i flera tumörer (med visceral involvering); annars bra till utmärkt |
| Frekvens | sällsynt |
Infantil myofibromatosis (IMF) är en sällsynt tumör som finns hos 1 av 150 000 till 1 av 400 000 levande födda. Det är inte desto mindre den vanligaste tumören som härrör från fibrös bindväv som förekommer främst hos spädbarn och småbarn. IMF-tumörer är godartade i den meningen att de inte metastaserar till avlägsna vävnader, men när de förekommer i inälvorna, dvs inre organ , bär de på dåliga prognoser och kan vara livshotande, särskilt hos nyfödda och spädbarn.
IMF-tumörer förekommer i tre kliniska mönster: 1) ensamma IMF-tumörer (även kallade myofibrom) som ofta går tillbaka spontant och sällan orsakar allvarliga problem; 2) multipla tumörer (ingen inblandning av inälvor) som består av många (dvs. dussintals till >100) IMF-lesioner, varav de flesta är lokaliserade i huden och subkutan vävnad men inte viscerala organ, kan regressera spontant och sällan orsaka allvarliga problem; och 3) multipla tumörer (med viscerala inblandning) (även kallad generaliserad myofibromatosis) som sällan regresserar spontant och består av många IMF-lesioner i icke-viscerala vävnader plus en eller flera viscerala tumörer som kan vara livshotande.
En minoritet av infantil myofibromatosis-tumörer finns hos individer med en stark familjehistoria av sjukdomen. Dessa familjefall är associerade med mutationer i antingen PDGFRB- eller NOTCH3 -genen . De flesta IMF-fall har dock ingen familjehistoria av sjukdomen men har ändå PDGFRB- genmutationer i sina tumörceller; dessa mutationer liknar de som förekommer i de familjära PDGFRB- genmutationerna. Oavsett dessa genetiska variationer består alla IMF-tumörer av intetsägande, godartade (dvs icke-maligna ) myofibroblaster , dvs celler som blandar en varierande uppsättning egenskaper som ses i fibroblaster , den vanligaste celltypen i bindväv, med en variabel uppsättning funktioner som ses i glatta muskelceller .
Behandling av IMF-tumörer beror på antalet tumörer, platser och genetiska avvikelser som finns hos varje individ och inkluderar ofta mer än en terapeutisk regim. Individer med ensamma tumörer behandlas vanligtvis genom observation med förväntningen att många av dessa tumörer kommer att återgå spontant. Enstaka tumörer lokaliserade i vitala områden (t.ex. intrakraniella tumörer) och tumörer som inte går tillbaka under lämpliga observationsperioder behandlas ofta genom kirurgiskt avlägsnande. Flera tumörer (med inblandning av inälvor) och kirurgiskt otillgängliga livshotande IMF-tumörer har behandlats med en eller en kombination av kemoterapiläkemedel , strålbehandling eller, i tumörer med vissa PDGFRB -genmutationer, läkemedel riktade specifikt mot denna muterade gens proteinprodukt.
Presentation
IMF-tumörer är vanligtvis smärtfria, väl inkapslade, gummiartade till hårda och fritt rörliga till fasta massor. De kan vara uppenbara vid födseln i upp till 60 % av fallen men förblir vanligtvis oupptäckta tills de diagnostiseras under det första levnadsåret, ovanligt hos äldre spädbarn och unga (<10 år/gamla) barn, eller sällan hos äldre barn och vuxna (en individ fick diagnosen IMF vid 85 års ålder). Tumörerna kan vara köttfärgade papler eller knölar ; plack (dvs. platta papler som är lika med eller större än 10 mm i största diameter); pedunkulerade , förkalkade massor; eller ulcererade, nekrotiska massor. De flesta av dessa tumörer är <1 cm i diameter men kan vara mycket större, t.ex. 5,2 cm i diameter. Minst 9 IMF-fall som beskrivs i den engelska litteraturen diagnostiserades hos foster baserat på fynden av fosterspektrogram och /eller magnetisk resonanstomografi . IMF-tumörer i viscera eller djupa vävnader kan uppvisa allvarliga eller livshotande tecken och symtom på organ- och/eller djupvävnadsskada på grund av dessa tumörers utrymmesfyllande och tryckande effekter.
Vissa individer med IMF har en familjehistoria av IMF-tumörer. Hittills (2021) har 20 familjer rapporterats bära på olika könsceller (dvs ärftliga) mutationer i en av sina två PDGFRB -gener. Alla dessa mutationer var gain-of function-mutationer (dvs. den muterade genens produkt är överaktiv) och ärvdes på ett autosomalt dominant sätt med ofullständig penetrans . Bland 36 identifierade familjebärare av dessa mutanta gener hade 4 ingen historia av IMF, 3 hade utvecklat en ensam IMF, 29 hade utvecklat flera tumörer (ingen inblandning av inälvor) eller flera tumörer (med inblandning av inälvor) IMF, och 2 hade dött. De flesta av dessa individer fick diagnosen IMF i sin linda eller tidiga barndom. Efterföljande studier har funnit att upp till 70 % av individer med IMF och ingen familjehistoria av sjukdomen också bär mutationer i en av deras två PDGFRB-gener i cellerna i deras tumörvävnader. Dessa mutationer är somatiska mutationer (dvs. icke-ärvda mutationer som utvecklas först efter befruktning) som är identiska eller liknande de som ses i familjefall. De familjära och icke-familjära muterade PDGFRB -generna producerar mycket överaktiva blodplättshärledda tillväxtfaktorreceptor-beta-proteiner (dvs. PDGFβ-receptor) som bidrar till utvecklingen och/eller progressionen av IMF.
En mutation i en av de två NOTCH3 -generna har rapporterats inträffa i en enda familj med autosomalt dominant nedärvning av IMF: 9 av denna familjs medlemmar hade IMF plus mutationen medan 7 av dess medlemmar inte hade IMF eller mutationen. Eftersom den muterade NOTCH3- genen i denna familj producerar en överaktiv neurogen locus notch-homolog protein 3-produkt som i cellkulturstudier ökar uttrycket av PDGFRB- genens produkt, PDGFβ-receptorn, kan denna NOTCH3 -mutation främja utvecklingen och/eller progressionen av IMF i ett sätt som liknar PDGFRB- mutantgener, dvs genom att öka antalet och därmed den totala aktiviteten av PDGFβ-receptorn. Ytterligare studier behövs för att definiera NOTCH3 -genmutationers frekvens av förekomst i, och bidrag till utvecklingen av, IMF.
Ensamma IMF-tumörer
Ensamma IMF-tumörer representerar 50 till 74 % av alla IMF-fall. Dessa tumörer uppträder vanligtvis med en massa som infiltrerar den omgivande vävnaden i huvud- och halsområdena (t.ex. i sinus etmoid / maxillär sinus , infratemporal fossa , tunga, hård gom , bakom ett öra eller tinningben ); mindre vanligt på andra ställen som scapula / axillområdet , nedre delen av ryggen eller mjukvävnad/ben i underbenet; och även mindre vanligt i viscerala organ som bukspottkörteln , mjälten , lungan eller hjärtat. Solitära IMF-tumörer (dvs. 25 till 61 % av fallen i olika studier) regresserar ofta spontant.
Flera tumörer (ingen inblandning av inälvor)
Flera tumörer (ingen inblandning av inälvor) förekommer vanligtvis som dussintals till hundratals mestadels små tumörer lokaliserade i olika områden som hud, muskler och främre ögonhålan. Dessa tumörer involverar inte viscerala organ, tar ofta ett benignt förlopp och kan gå tillbaka spontant.
Flera tumörer (med inblandning av inälvor)
Multipla tumörer (med inblandning av inälvor) förekommer vanligtvis som dussintals till hundratals tumörer lokaliserade på samma ställen som flera tumörer (ingen inblandning av inälvor) men förekommer också i ett eller flera viscerala organ, såsom de i mag-tarmkanalen och övre luftvägarna och / eller hjärtat, levern, lillhjärnan , ändtarmen, parietal cortex i hjärnan och lungan. Denna form av IMF, särskilt i fall med tumörer som involverar mag-tarmkanalen, hjärtat och/eller lungan, har en mycket högre sjuklighet och dödlighet än de andra formerna med dödsfall hos spädbarn under de första veckorna till 4 månader av livet i 30– 70 % av fallen Död beror vanligtvis på en tumörs komprimering av vitala organ eller vävnader (t.ex. blodkärl). Det finns dock ovanliga fall av flera tumörer (med inblandning av inälvor) som inte var förknippade med allvarliga symtom, observerades utan behandling och över tiden visade spontana regressioner av alla eller nästan alla tumörer.
Patologi
Mikroskopiska histopatologiska analyser av IMF-tumörvävnader visar vanligtvis upprepade mönster av en central zon bestående av spindelformade celler som fodrar kapillärer och runda-till-ovala celler arrangerade runt framträdande "hornformade" kärlutrymmen som alla är omgivna av en perifer zon av klustrade glattmuskelliknande celler. De relativa proportionerna av de två zonerna kan variera inom olika områden av en tumör och mellan tumörer. Immunhistokemiska analyser indikerar att de spindelformade cellerna starkt uttrycker glattmuskelaktin , calponin och, mindre vanligt, desminproteiner .
Genavvikelser
Familjär IMF
Tjugo familjer med ärftlig IMF har visat sig ha mutationer i en av sina två PDGFRB- gener. PDGFRB - genen är lokaliserad i band 32 på den långa (eller "q") armen av kromosom 5 . Av de 20 familjerna med PDGFRB- genmutationer bar 15 en p.Arg561Cys-mutation. Denna mutation ersätter aminosyran Arg, dvs arginin , för aminosyran cystin vid den 561:a aminosyrapositionen som numrerad med början vid N-änden av genproduktproteinet, PDGFβ-receptorn. Fyra av de återstående familjerna bar antingen en p.Pro560Leu (Pro= prolin , Leu= leucin ); p.Arg561Ser (Ser= serin ); sid. Lys567Glu (Lys= lysin , Glu= glutamat ); eller p.Pro660Thr (Thr= treonin ) mutation i detta protein. NOTCH3 - genen (lokaliserad i band 13.12 på den korta (eller "p") armen av kromosom 19 ) mutationen i bärarfamiljen var p. Leu1519Pro. p.Arg561Cys, p.Pro560Leu, p.Arg561Ser och sid. Lys567Glu-mutationer anses bidra till utvecklingen och/eller progressionen av IMF medan p.Pro660Thr PDGFRB- genmutationen och p. Leu1519Pro NOTCH3 sid. Leu1519Pro genmutation kräver ytterligare studier för att tydligare fastställa deras kliniska betydelse.
IMF som inte är familjär
Somatiska PDGFRB -genmutationer har hittats hos 29 % av individer med ensamma IMF-tumörer och 68 % av individer med flera tumörer (med inblandning av inälvor) plus flera tumörer (ingen visceral inblandning) IMF. I cirka 50 % av dessa fall var dessa somatiska mutationer desamma som de som hittades i familjär IMF, medan de återstående fallen hade mutationer på andra ställen av genen. Dessa andra somatiska mutationsställen inkluderade 2 fall av p.Asp850Val (Asp= aspartat , Val= valin ), 2 fall av p.Asn666Lys (Asn= asparagin , Lys= lysin ) och samtidiga dubbelmutationer p.Arg561Cyt plus Asp666Lys i ett fall och p.Trp566Arg (Trp= tryptofan ) plus AspN666Lys i ett annat fall. Tre fall hade mer komplexa mutationer som involverade flera genställen, varav två av dem hade p.Asn666Lys-mutationsgenen i kombination med andra mutationer.
PDGFRB- genen
PDGFRB- genprodukten , PDGFp-receptorn, uttrycks normalt i hög grad i fibroblaster och andra celler av mesenkymalt ursprung inklusive vaskulära glatta muskelceller. När den aktiveras stimulerar PDGFβ-receptorns tyrosinkinas cellsignaleringsproteiner såsom fosfatidylinositol-3 kinas , STAT-proteiner , fosfolipas C y och GRB2 som i sin tur främjar deras moderceller att växa, föröka sig och överleva under onormalt långa tider. PDGFβ-receptorgenen är en proto-onkogen , dvs en normal gen som när den är muterad kan bilda ett cancerframkallande onkoprotein. Studier visar att PDGFRB-mutantproteinerna i IMF är konstitutivt överaktiva och att tyrosinkinashämmaren imatinib blockerar aktiviteten hos p.Arg561Cys- och p.Asn666Lys-mutanterna såväl som p.Arg561Cyt plus Asp666Lys och p.Trp561Cys- och p.Trp566-butmutanter. inte p.Asp850Val-mutanten. Två andra tyrosinkinashämmare, dasatinib och ponatinib , hämmar p.Asp850Val-mutantens tyrosinkinasaktivitet. Begränsade initiala studier tyder på att dessa hämmare är användbara vid behandling av allvarliga fall av IMF.
Diagnos
Baserat på deras kliniska presentation och grova utseende kan IMF-tumörer förväxlas med ett brett utbud av godartade och maligna papulära , nodulära och tumörösa lesioner, särskilt i fall som involverar flera tumörer. Närvaron av tvåzonshistopatologi, familjehistoria av sjukdomar och närvaron av de ovan citerade PDGFRB -genmutationerna är dock nästan alltid definitiva indikatorer på IMF. IMF och den klassiska formen av mesoblastiskt nefrom har föreslagits vara samma sjukdom på grund av deras mycket liknande histopatologi. Emellertid uttrycker mesoblastiska nefromtumörceller, till skillnad från IMF-tumörceller, cyklin D1- och Beta-catenin- proteiner och har därför sannolikt ett mycket annat cellulärt ursprung än IMF-tumörer. Infantil digital fibromatos , en tumör som främst utvecklas i fingrar och tår, hade betraktats som en typ av IMF. Men dess tumörer har en tydligt annorlunda klinisk presentation och histopatologi än IMF. Världshälsoorganisationen (2020) omdefinierade infantil digital fibromatos som en godartad tumör i kategorin benigna fibroblastiska och myofibroblastiska tumörer och därför annorlunda än IMF .
Behandling och prognos
Det finns inga kontrollerade studier för att definiera den optimala behandlingen för IMF. Följande ger de för närvarande allmänt använda och rekommenderade behandlingarna tillsammans med resultatet av dessa behandlingar för de tre kategorierna av IMF-tumörer.
Ensamma IMF-tumörer
Ensamma IMF-tumörer växer vanligtvis långsamt, ger få eller inga symtom och går ofta tillbaka spontant inom 18 till 24 månader efter diagnos. En uppmärksam väntestrategi används vanligtvis för dessa tumörer. Viscerala solitära IMF-tumörer som orsakar betydande vävnadsskada, är lokaliserade i vitala områden och/eller är livshotande har behandlats genom kirurgisk excision eller, om operation bedöms vara olämplig, behandlas med läkemedel och/eller strålbehandling enligt vad som anges i följande avsnitt om flera tumörer (med visceral inblandning). Kirurgisk excision har också använts om diagnosen av tumören är osäker. I sällsynta fall har aggressiva IMF-tumörer återkommit efter regression och krävt ytterligare observation och/eller behandling. Sammantaget är prognosen i nästan alla fall av ensam IMF god till utmärkt.
Flera tumörer (ingen viscera involvering)
Flera tumörer (ingen inblandning av inälvor) kan också regrediera spontant och ha en bra till utmärkt prognos även när de invaderar lokala vävnader. Emellertid bör nyfödda som uppvisar flera IMF-tumörer genomgå en genomgående undersökning inklusive medicinska avbildningstester för att fastställa omfattningen av deras sjukdom, särskilt när det gäller att fastställa om en eller flera viscerala tumörer är närvarande och därför att den korrekta diagnosen är multipla tumörer (med inblandning av inälvor). Behandlingen av multipla tumörer (ingen inblandning av inälvor) liknar den som används för ensamma IMF-tumörer.
Flera tumörer (med inblandning av inälvor)
Individer med flera tumörer (med inblandning av inälvor) har många tumörer av vilka en eller flera är lokaliserade i och ofta skadar ett vitalt inre organ och kan vara livshotande. Fall där en av tumörerna sitter i ett vitalt organ och allvarligt symtomatiska har framgångsrikt behandlats med kirurgisk resektion. Fall där kirurgisk resektion av en enstaka symtomatisk tumör inte är ett bra alternativ och fall med flera viscerala tumörer behandlas med icke-kirurgiska metoder. Dessa tumörer svarar vanligtvis på konventionell systemisk kemoterapi med minskningar av deras storlekar; dessa svar observeras vanligtvis först efter flera veckors behandling. Kemoterapiregimer som framgångsrikt har behandlat dessa fall inkluderar låga doser: vinkristin plus daktinomycin ; vinblastin plus metotrexat ; vinblastin plus glukokortikoiden prednisolon ; vinkristin plus aktinomycin D plus glukokortikoiden, prednison ; och vinkristin plus daktinomycin plus cyklofosfamid . Ett cytokin , interferon alfa , har också använts som en enda läkemedelsbehandling i åtminstone ett av dessa fall. Flera tumörer (med inblandning av inälvor) har också behandlats med kirurgisk resektion i kombination med dessa läkemedel och/eller med strålbehandling enbart eller i kombination med dessa läkemedel.
Nyligen har tyrosinkinashämmare använts för att behandla PDGFRB -associerade IMF-fall. Imatinib eller imatinib plus en andra tyrosinkinashämmare, sorafenib , har framgångsrikt behandlat flera fall och kemoterapi plus imatinib har framgångsrikt behandlat några fall av livshotande IMF. Studier tyder på att: 1) tyrosinkinashämmaren bör väljas baserat på PDGFRB-onkoproteinets känslighet för det (t.ex. dasatinib eller ponatinib bör användas för att behandla patienter med den imatinib-resistenta p.Asp850Val PDGFRB- genmutationen .); 2) imatinib bör vara det initiala valet och dasatinib eller ponatinib ska användas för fall som inte svarar på imatinib i fall där PDGFRB- genmutationen inte har definierats; och 3) hämmarnas exakta doseringar för användning till nyfödda och spädbarn är inte väldefinierade, har allvarliga biverkningar och bör därför endast övervägas för refraktära, livshotande IMF-tumörer.