Hemoglobinopati

Hemoglobinopati
Andra namn	Hemoglobinopatier
Röda blodkroppar från en person med sicklecellegenskaper
Specialitet	Hematologi

Hemoglobinopati är den medicinska termen för en grupp av ärftliga blodsjukdomar och sjukdomar som främst påverkar röda blodkroppar . De är enstaka gensjukdomar och i de flesta fall ärvs de som autosomala samdominanta egenskaper.

Det finns två huvudgrupper: onormala strukturella hemoglobinvarianter orsakade av mutationer i hemoglobingenerna, och talassemi, som orsakas av en underproduktion av annars normala hemoglobinmolekyler. De huvudsakliga strukturella hemoglobinvarianterna är HbS , HbE och HbC . De huvudsakliga typerna av talassemi är alfa-talassemi och beta-talassemi .

De två tillstånden kan överlappa varandra eftersom vissa tillstånd som orsakar abnormiteter i hemoglobinproteiner också påverkar deras produktion. Vissa hemoglobinvarianter orsakar inte patologi eller anemi och klassas därför ofta inte som hemoglobinopatier.

Hemoglobinets strukturbiologi

Normala humana hemoglobiner är tetramera proteiner som består av två par globinkedjor, som var och en innehåller en alfa-liknande (α-liknande) kedja och en beta-liknande (β-liknande) kedja. Varje globinkedja är associerad med en järnhaltig hemdel. Under hela livet balanseras syntesen av de alfaliknande och de betaliknande (även kallade icke-alfaliknande) kedjorna så att deras förhållande är relativt konstant och det inte finns något överskott av någondera typen.

De specifika alfa- och betaliknande kedjorna som är införlivade i Hb är starkt reglerade under utvecklingen: [

• Embryonala Hbs uttrycks så tidigt som fyra till sex veckors embryogenes och försvinner runt den åttonde graviditetsveckan när de ersätts av foster-Hb. Embryonala Hbs inkluderar:
  • Hb Gower-1, sammansatt av två ζ globiner (zeta globiner) och två ε globiner (epsilon globiner) (ζ2ε2)
  • Hb Gower-2, sammansatt av två alfa-globiner och två epsilon-globiner (α2ε2)
  • Hb Portland, sammansatt av två zetaglobiner och två gammaglobiner (ζ2γ2)
• Fetalt Hb (Hb F) produceras från cirka åtta veckors graviditet till födseln och utgör cirka 80 procent av Hb hos den fullgångna nyfödda. Den sjunker under de första månaderna av livet och utgör i normalt tillstånd <1 procent av totalt Hb vid tidig barndom. Hb F består av två alfa-globiner och två gammaglobiner (α2γ2).
• Vuxen Hb ( Hb A ) är det dominerande Hb hos barn från sex månaders ålder och framåt; den utgör 96-97 % av totalt Hb hos individer utan hemoglobinopati. Den är sammansatt av två alfa-globiner och två beta-globiner (α2β2).
• Hb A2 är en mindre vuxen Hb som normalt står för cirka 2,5-3,5 % av totalt Hb från sex månaders ålder och framåt. Den är sammansatt av två alfa-globiner och två delta-globiner (α2δ2).

Klassificering av hemoglobinopatier

A) Kvalitativ

Strukturella avvikelser

Hb-varianter: Hb-strukturvarianter är kvalitativa defekter som orsakar en förändring i strukturen (primär, sekundär, tertiär och/eller kvartär) hos Hb-molekylen. Majoriteten av Hb-varianter orsakar inte sjukdom och upptäcks oftast antingen tillfälligt eller genom nyföddscreening. En undergrupp av Hb-varianter kan orsaka allvarlig sjukdom när den ärvs i det homozygota eller sammansatta heterozygota tillståndet i kombination med en annan strukturell variant eller en talassemimutation. När kliniska konsekvenser uppstår kan de inkludera anemi på grund av hemolys eller polycytemi på grund av förändringar i syreaffiniteten hos det onormala Hb. Vanliga exempel på hemoglobinvarianter associerade med hemolys inkluderar skäran Hb (Hb S) och Hb C. Hb-varianter kan vanligtvis detekteras med proteinbaserade analysmetoder; DNA-baserade metoder kan dock krävas för varianter med tvetydiga eller ovanliga resultat från proteinanalys.

De stora funktionella konsekvenserna av Hb strukturella varianter kan klassificeras enligt följande:

• Förändring i fysikaliska egenskaper (löslighet): Vanliga beta-globinmutationer kan förändra Hb-molekylens löslighet: Hb S polymeriserar när de syresätts och Hb C kristalliseras.
• Minskad proteinstabilitet (instabilitet): Instabila Hb-varianter är mutationer som gör att Hb-molekylen fälls ut, spontant eller vid oxidativ stress, vilket resulterar i hemolytisk anemi. Utfällt, denaturerat Hb kan fästa vid det inre lagret av plasmamembranet hos de röda blodkropparna (RBC) och bilda Heinz-kroppar.
• Förändring i syreaffinitet: Hög eller låg syreaffinitet Hb-molekyler är mer benägna än normalt att anta det avslappnade (R, oxi) tillståndet respektive det spända (T, deoxi) tillståndet. Varianter med hög syreaffinitet (R-tillstånd) orsakar polycytemi (t.ex. Hb Chesapeake, Hb Montefiore). Varianter med låg syreaffinitet kan orsaka cyanos (t.ex. Hb Kansas, Hb Beth Israel).
• Oxidation av hemjärn: Mutationer av hembindningsstället, särskilt de som påverkar de konserverade proximala eller distala histidinresterna, kan producera M-hemoglobin, där järnatomen i hem oxideras från järntillståndet (Fe2+) till järnet (Fe3+) ) tillstånd, med resulterande methemoglobinemi.

Kemiska avvikelser

• Methemoglobinemi :
  • ett tillstånd som orsakas av förhöjda nivåer av methemoglobin i blodet. Methemoglobin är en form av Hb som innehåller järnformen [Fe ³⁺ ] av järn. Järnjärns affinitet för syre försämras. Bindningen av syre till methemoglobin resulterar i en ökad affinitet för syre i de återstående hemställena som är i järnhaltigt tillstånd inom samma tetramera hemoglobinenhet.

B) Kvantitativ

Produktionsavvikelser

Röda blodkroppar från en person med beta-talassemi

Variation av antal kopior (t.ex. deletion, duplicering, insättning) är också en vanlig genetisk orsak till Hb-störningar, och komplexa omarrangemang och globin-genfusioner kan också förekomma.

• Thalassemia : Thalassemia är kvantitativa defekter som leder till minskade nivåer av en typ av globinkedja, vilket skapar en obalans i förhållandet mellan alfaliknande kedjor och betaliknande kedjor. Som noterats ovan är detta förhållande normalt hårt reglerat för att förhindra att överskott av globinkedjor av en typ ackumuleras. Överskottskedjorna som misslyckas med att införlivas i Hb bildar icke-funktionella aggregat som fälls ut i RBC. Detta kan leda till för tidig destruktion av RBC i benmärgen (beta-talassemi) och/eller i det perifera blodet (alfa-talassemi). Typer:
  • Alfa
  • Beta (Major)
  • Beta (mindre)

Hemoglobinvarianter

Hemoglobinvarianter är inte nödvändigtvis patologiska. Till exempel är hemoglobin Valletta och hemoglobin Marseille två hemoglobinvarianter som är icke-patologiska

• HbS
• HbC
• HbE
• Hb Barts
• Hb D-Punjab
• HbO ( Hb O-Arab )
• Hb G-Philadelphia
• Hb H
  • Hb Konstant fjäder
• Hb Hasharon
• Hemoglobin Kenya
• Hb Korle-Bu
• Hb Lepore
• Hb M
• Hb Kansas
• Hb J
• Hb N-Baltimore
• Hb hopp
• Hb Pisa

Elektroforetiska migrationsmönster

Hemoglobinvarianter kan detekteras genom gelelektrofores .

Alkalisk elektrofores

I allmänhet på alkalisk elektrofores i ordning av ökande rörlighet är hemoglobin A2, E=O=C, G=D=S=Lepore, F, A, K, J, Bart's, N, I och H. [

I allmänhet utförs ett sickling-test på onormala hemoglobiner som migrerar i S-läget för att se om hemoglobinet faller ut i lösning av natriumbisulfit.

Sur elektrofores

I allmänhet är hemoglobinerna F, A=D=G=E=O=Lepore, S och C på sur elektrofores i ordningsföljd av ökande rörlighet. [

Det är så onormala hemoglobinvarianter isoleras och identifieras med dessa två metoder. Till exempel skulle en Hgb G-Philadelphia migrera med S vid alkalisk elektrofores och skulle migrera med A vid sur elektrofores, respektive [

Evolution

Vissa hemoglobinopatier (och även relaterade sjukdomar som glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist ) verkar ha gett en evolutionär fördel, särskilt för heterozygoter , i områden där malaria är endemisk. Malariaparasiter lever inuti röda blodkroppar, men stör subtilt den normala cellulära funktionen. Hos patienter som är predisponerade för snabb eliminering av röda blodkroppar kan detta leda till tidig destruktion av celler infekterade med parasiten och ökad chans att överleva för bäraren av egenskapen.

Hemoglobinfunktioner :

• Transport av syre från lungorna till vävnaderna: Detta beror på det speciella samarbetet mellan globinkedjorna som gör att molekylen kan ta in mer syre där det finns ökat syre och att frigöra syre i låg koncentration av syre.
• Transport av koldioxid från vävnaderna till lungorna: Slutprodukten av vävnadsmetabolism är sur vilket ökar vätejoner i lösning. Vätejonerna kombineras med bikarbonater för att producera vatten och koldioxid. Koldioxiden torkas upp av hemoglobin för att gynna denna reversibla reaktion.
• Transport av kväveoxid : Kväveoxid är en vasodilator. Detta hjälper till att reglera vaskulär reaktion i tider av stress som upplevs under inflammation.

Patologi och organiska strukturella abnormiteter kan leda till någon av följande sjukdomsprocesser:

• Anemi på grund av minskad livslängd för de röda blodkropparna med minskad produktion av cellerna, t.ex. hemoglobin S, C och E.
• Ökad syreaffinitet: De röda blodkropparna släpper inte ut sin syrehalt lätt under hypoxiska tillstånd. Benmärgen behöver därför producera fler röda blodkroppar och det finns polycytemi.
• Instabila hemoglobiner: Röda blodkroppar förstörs lätt under stress och hemolys uppstår med eventuell gulsot.
• Methemoglobinemi : Järnet i hemdelen av hemoglobin oxideras lätt och detta minskar hemoglobinets förmåga att binda syre. Mer syrefattigt hemoglobin bildas och blodet blir cyanotiskt .