Hemoglobin M sjukdom

Cyanosis-adult fingertips.PNG
Hemoglobin M-sjukdom
Blåaktiga fingertoppar hos en cyanotisk patient
Symtom Cyanos och mörkbrunt blod
Orsaker Hemoglobin M-varianter
Diagnostisk metod Hemoglobinelektrofores , UV-spektroskopi , DNA-sekvensering m.m.
Behandling Ingen behandling krävs

Hemoglobin M-sjukdom är en sällsynt form av hemoglobinopati , kännetecknad av förekomsten av hemoglobin M (HbM) och förhöjd methemoglobin (metHb)-nivå i blodet. HbM är en förändrad form av hemoglobin (Hb) på grund av punktmutation som förekommer i globinkodande gener, mestadels involverar tyrosinsubstitution för proximala (F8) eller distala (E7) histidinrester . HbM-varianter ärvs som autosomalt dominanta störningar och har förändrad syreaffinitet . Patofysiologin för hemoglobin M-sjukdom involverar autooxidation av hemjärn som främjas av hemfickans strukturella förändring.

Det finns minst 13 HbM-varianter, såsom Boston, Osaka, Saskatoon, etc., namngivna efter deras geografiska upptäcktsplatser. Olika HbM-varianter kan ge olika tecken och symtom. Viktiga tecken inkluderar cyanos och mörkbrunt blod. Patienter kan vara asymtomatiska eller uppleva yrsel, huvudvärk, lindrig dyspné etc. Diagnosen misstänks vanligtvis baserat på cyanos. Biokemiska tester, hemoglobinelektrofores , ultraviolett-synligt våglängdsljusspektroskopi och DNA-baserad globin-genanalys kan användas för diagnos. Hemoglobin M-sjukdom är ofta inte livshotande och det finns ingen känd effektiv behandling.

Hemoglobin M-sjukdom är en medfödd subtyp av methemoglobinemi . För andra medfödda subtyper av methemoglobinemi cytokrom b5 reduktas (CYB5R) den främsta orsaken, vilket gör att metHb omvandlas till normalt Hb. CYB5R-brist är ett autosomalt recessivt tillstånd.

Stamtavla över patientens modersfamilj som visar autosomalt dominant arv

Tecken och symtom

Cyanotiska extremiteter och missfärgning av läpparna

Cyanos är det vanligaste tecknet på hemoglobin M-sjukdom, som kan observeras vid alla typer av hemoglobin M-sjukdomar. Det är mestadels presenterat i patientens läppar och fingertoppar. Cyanos vid hemoglobin M-sjukdom beror på förhöjda nivåer av metHb och sulfhemoglobin (sulfHb). Mörkbrunt blod är ett annat viktigt tecken på hemoglobin M-sjukdom. Hemoglobin M-sjukdomar orsakade av olika HbM-varianter kan ha små variationer i sina tecken och symtom, vissa inkluderar tecken som hemolytisk anemi , minskat HbA1c och onormal kooximetri . Cyanos börjar variera mellan alfa- , beta- och gammakedjevarianter . Spädbarn med alfa- eller gammakedjevarianter manifesterar cyanos sedan födseln, men övergående neonatal cyanos orsakad av gammakedjevarianter försvinner snart efter försvinnandet av fostrets Hb . Spädbarn med beta-globinvarianter blir cyanotiska cirka 6 månader efter födseln efter att foster-till-vuxen Hb-bytet genomförs.

Hemoglobin M-sjukdom är vanligtvis asymptomatisk. Det kan dock visa symtom som förvirring , huvudvärk, takykardi och mild dyspné vid metHb-nivåer från 10 % till 30 %. Andra möjliga måttliga tecken och symtom (metHb-nivå över 30%) inkluderar yrsel, synkope , bröstsmärtor, hjärtklappning och trötthet . Allvarligare tecken (metHb-nivå över 50%) inkluderar takypné , metabol acidos , dysrytmi , kramper , delirium , koma och död (metHb-nivå över 70%).

Patofysiologi

HbM är en sällsynt methemoglobingrupp som ärvs på ett autosomalt dominant sätt, till följd av missense-mutationer i gener som kodar för alfa ( HBA1 , HBA2 ), beta ( HBB ) eller gamma ( HBG1 , HBG2 ) globinkedjor. I de flesta HbM-varianter ersätts den proximala (F8) eller distala (E7) histidinresten med tyrosin. Proximal histidin (F8) betecknas som position 87 i alfakedjan och 92 i betakedjan. Distalt histidin (E7) betecknas som position 58 i alfakedjan och position 63 i betakedjan.

Olika HbM-varianter

Minst 13 HbM-varianter som involverar alfa- eller beta- eller gamma-kedjor har rapporterats. Sex varianter, nämligen HbM Boston, HbM Iwate, HbM Saskatoon, HbM Hyde Park, HbFM Osaka och HbFM Fort Ripley, manifesterar proximal (F8) eller distal (E7) histidinsubstitution med tyrosin i position alfa-58, alfa-87, beta- 63, beta-92, gamma-63 respektive gamma-92. HbM Milwaukee-1 involverar valin (E11) substitution med glutamatrest i position beta-67.

Förändringar i syreaffinitet

Normal hemoglobinstruktur

Under normala omständigheter är hemjärnet i järnhaltigt tillstånd (Fe2+) kovalent bundet till imidazolkväve i det proximala histidinet (F8), och kan binda till en syremolekyl.

Tyrosinsubstitution ger en strukturell förändring av hemfickan och främjar spontan oxidation av hemjärn från dess järnhaltiga tillstånd till järntillstånd (Fe3+) genom utsläpp av en superoxidjon . Tyrosin kan bilda ett järn-fenolatkomplex med järn(III)järn som förhindrar reduktion tillbaka till tvåvärt järn(II). Stabil kovalent bindning mellan tyrosin och Fe3+ hindrar interaktion mellan ferrijärn och syre. Oförmåga hos ferrihemjärn att binda syre förändrar syreaffiniteten hos ferrohemjärn i de återstående normala subenheterna, vilket hindrar syretillförseln till kroppsvävnader.

Stabilisering av ferrijärn sker genom olika onormala koordinationsmekanismer mellan mutanta sidokedjor och ferrijärn.

Mekanismer för olika hemoglobin M-sjukdomar

Deoxygenerat T (Tensed) tillstånd (lågaffinitet Hb kvartär struktur) stabiliseras i alfakedjevarianter på grund av begränsningar mellan subenheter. Järnjärn i alfakedjevarianter visar exceptionell resistens mot enzymatisk reduktion av metHb-reduktaser eller kemisk reduktion. I HbM Boston (alfa-58 [E7] His→Tyr), ändrar ny Tyr (E7)-koordination hemplanet för att störa den normala interaktionen mellan proximal His (F8) och hemjärn. I HbM Iwate (alfa-87 [F8] His→Tyr), förvränger tyrosinkoordinationen hempositionen. Detta ökar separationen mellan hemgrupp och helix F inom de förändrade alfa-subenheterna för stabilisering av järn.

Oxygenerat R (avslappnat) tillstånd (hög affinitet Hb kvartär struktur) stabiliseras i beta-globinvarianter på grund av avslappnade begränsningar mellan subenheter. I HbM Saskatoon (beta-63 [E7] His→Tyr), ger substitution av en större Tyr (E7) närhet till hem järnjärn och bildar därför ett hexakoordinat järnställe där övergående protonering av Tyr (E7) föranleder enzymatisk reduktion av metHb-reduktas . I HbM Hyde Park (beta-92 [F8] His→Tyr) bidrar hemförlust och instabilitet med närliggande restrekonstruktion till dess patofysiologi.

Fysiologiska egenskaper hos icke-mutanta subenheter inom den mutanta Hb- tetrameren skiljer sig åt. Normala alfa-subenheter i beta-kedjevarianter (HbM Saskatoon och HbM Hyde Park) uppvisar betydande kooperativitet och Bohr-effekt , vilket uppvisar en ökad syreaffinitet. Normala beta-subenheter i alfakedjevarianter (HbM Boston och HbM Iwate) uppvisar minskad kooperativitet och Bohr-effekt, vilket visar en minskad syreaffinitet. Därför observeras lägre cirkulerande oxiderat Hb i beta-kedjevarianter än i alfa-kedjevarianter.

För HbM Milwaukee-1 (beta-67 [E11] Val→Glu), gynnar närheten av anjoniskt glutamat till hemjärnet autooxidation av ferrojärn och stabilisering av ferrijärn genom direkt koordination till dess sjätte koordinatposition. Detta minskar syreaffiniteten.

Diagnos

Cyanos orsakad av hemoglobin M-sjukdom uppfattas ofta som hjärt- eller lungdefekter. Korrekt diagnos är viktig för att förhindra onödiga invasiva procedurer såsom hjärtkateterisering och mekanisk ventilation .

Biokemiska tester

Exponering av venösa blodprover för rent syre kan användas för att skilja cyanos orsakad av metHb från kardiopulmonell cyanos eller annan cyanos orsakad av Hbs med låg O2-affinitet. Cyanotiska patienter med methemoglobinemi visar brunaktigt blod medan lila deoxihemoglobin blir ljusrött oxihemoglobin i andra fall. Tillsats av kaliumcyanid (KCN) kan användas för att ytterligare skilja hemoglobin M-sjukdom från andra subtyper av methemoglobinemi och sulfhemoglobinemi . För sulfhemoglobinemi är sulfHb inert mot cyanid och visar ingen färgförändring. Hemolysat som innehåller metHb med vildtypsglobinkedjor blir omedelbart röda. Färgförändringen i hemolysat som innehåller metHb med muterade globinkedjor är långsammare och omvandlingshastigheten för olika HbM-varianter kan variera.

Hemoglobinelektrofores

Skillnader i hudfärger och arteriella blodfärger mellan en normal individ och patienter

Den tillhandahåller kvalitativ analys genom identifiering av onormala Hb-varianter. Tillsats av KCN före elektrofores omvandlar alla Hb-typer till metHb för att förhindra feltolkning av resultatet på grund av skillnader i järntillstånd. Normala och onormala Hb-varianter separeras av elektrisk ström, och de observerade skillnaderna i migration indikerar substitution av aminosyran. För tydlig separation bör hemoglobinelektrofores utföras på agargel vid pH 7,1. Under alkaliska förhållanden migrerar HbM något långsammare än HbA. Ytterligare bekräftande testning kan utföras med högpresterande vätskekromatografi (HPLC) för att ge kvantifiering av Hb-fraktionerna.

Ultraviolett-synlig våglängds ljusspektroskopi

Spektral absorption av hemolysatet vid olika våglängder kan användas för diagnos. Jämfört med normalt blod kan ett unikt absorptionsområde av HbM-varianter ses. HbM uppvisar ett specifikt ljusabsorptionsmönster, som visas av synliga toppar vid 510 och 630 nm. Detta förklarar bildandet av chokladbrunt blod. CO-oximetri som använder flera våglängder föredras framför pulsoximetri vid metHb-detektion. Pulsoximetri använder bara två distinkta våglängder på 660 och 940 nm, vilket kan vara missvisande.

DNA-baserad globingenanalys

Automatiserad fluorescensbaserad DNA-sekvensanalys används vid rutindiagnostik av hemoglobinopatier eftersom det ger ett snabbt och tillförlitligt resultat för identifiering av specifika globin- genmutationer . Det används som ytterligare ett bekräftande test.

Behandling

Hemoglobin M-sjukdom är ofta inte livshotande och behandling är inte nödvändig. Det finns ingen befintlig effektiv behandling, inklusive metylenblått (MB) och askorbinsyra som används vid behandling av förvärvad methemoglobinemi. MB är en oxidant och används inte för att behandla hemoglobin M-sjukdom. De är benägna att utveckla symptomatisk methemoglobinemi vid ytterligare exponering för oxidanter.