Hajdu-Cheneys syndrom
| Hajdu-Cheneys syndrom | |
|---|---|
| Andra namn | Acrodentoosteodysplasi, Arthrodentoosteodysplasi |
 | |
| Hajdu-Cheney | |
| Specialitet |
Reumatologi , medicinsk genetik 
|
Hajdu–Cheneys syndrom , även kallat akrosteolys med osteoporos och förändringar i skalle och underkäke, arthrodentoosteodysplasi och Cheneys syndrom , är en extremt sällsynt autosomal dominant medfödd sjukdom i bindväven som kännetecknas av svår och överdriven benresorption som leder till ett brett spektrum av osteoporos . möjliga symtom. Mutationer i NOTCH2- genen, identifierade 2011, orsakar HCS. HCS är så sällsynt att endast cirka 50 fall har rapporterats över hela världen sedan upptäckten av syndromet 1948
tecken och symtom
Hajdu–Cheneys syndrom orsakar många problem med en individs bindväv. Några allmänna egenskaper hos en individ med Hajdu–Cheneys syndrom inkluderar benflexibilitet och deformiteter, kortväxthet, försenad tillägnelse av tal och motorik , dolichocephalic skalle, Wormian ben , small maxilla, hypoplastiska frontala bihålor, basilärt intryck, ledslapphet, bulbous fingertoppar och svår osteoporos. Wormian ben uppstår när extra ben uppstår mellan kraniala suturer. Foster med Hajdu–Cheneys syndrom kommer ofta inte att ses knäppa upp händerna på obstetriskt ultraljud. De kan också ha lågt ansatta öron och deras ögon kan vara längre ifrån varandra än på ett vanligt barn, som kallas hypertelorism . Barns huvuden kan ha vissa missbildningar i form och storlek ( plagiocephaly ). Tidig tandlossning och bendeformiteter, såsom serpentin tibiae och fibulae, är också vanliga hos de drabbade. [ citat behövs ]
Genetik
Hajdu-Cheneys syndrom är en monogen sjukdom. Sjukdomen ärvs och kontrolleras av ett enda par gener. En enda kopia av den muterade genen på en autosom orsakar HCS. HCS är en autosomal dominant sjukdom, endast en förälder med den defekta genen behövs för att överföra sjukdomen till avkomman. [ citat behövs ]
Mutationer inom den sista kodande exonen av NOTCH2 som tar bort PEST- domänen och undkommer det nonsens-medierade mRNA-sönderfallet har visat sig vara huvudorsaken till Hajdu–Cheneys syndrom. NOTCH2-genen spelar en mycket viktig roll i skelettogenesen. Mutationer av NOTCH2 som verkar orsaka HCS förekommer i den sista kodande exonen av genen (exon 34). Dessa mutationer tar bort PEST-domäner, som förmedlar proteosomal förstörelse av proteinet. Dessa PEST-domäner tas bort på grund av det prematura stoppkodonet i aminosyrasekvensen. Alla HCS-alleler observeras ha för tidig proteindestruktion innan PEST-sekvensen är fullständigt translaterad. Resultatet är en mogen NOTCH2- gen med en delvis fullbordad PEST-sekvens. I vissa fall ses ingen PEST-sekvens alls. Detta leder till ingen proteosomal förstörelse av proteinet. [ citat behövs ]
NOTCH2 - genen uttrycks allestädes närvarande i all embryonal vävnad. När man undersöker HCS hos möss leder den homozygota deletionen av NOTCH2 till döden. Denna observation är viktig eftersom den förklarar hur HCS-fenotypen inte är isolerad till endast ett system i kroppen. NOTCH2 har också visat sig reglera RANK-L osteoklastogenes, vilket är produktionen av funktionella osteoklaster. Osteoklaster är den komponent som bryter ner ben. Det är därför benförlust observeras hos HCS-patienter, på grund av överaktiveringen av RANK-L. [ citat behövs ]
Patogenes
Mekanismen som tros orsaka HCS är en abnormitet i osteoblast- och osteoidfunktion. Dessa är viktiga komponenter i benutveckling, och den låga funktionen hos var och en leder till de svaga benen som kännetecknar HCS. [ citat behövs ]
Diagnos
En av de viktigaste metoderna för att fastställa en NOTCH2 -mutation som leder till HCS är genom sekvensering av hela genomet. Detta följs sedan av exominfångning med hjälp av hybridisering i lösning. Exomdelen av genomet består av exoner. Parallell sekvensering följer hybridiseringen, vilket resulterar i cirka 3,5 Gb sekvensdata. Dessa sekvensdata analyseras sedan. Genom sekvensanalys och symptompresentation hos HCS-patienter visar detta sig vara den mest definitiva diagnosmetoden. [ citat behövs ]
Typer
Laboratorietester avslöjar flera mutationer av HCS. Två genetiska varianter resulterar i sporadiska HCS-symtom, som är HCS-02 och HCS-03. Dessa mutationer ger symtom som kommer och går, men som har varit närvarande de novo . HCS-03 identifierades som den variant som passerar genom drabbade familjemedlemmar och uppvisar symtom under hela individens livstid. Alla varianter av HCS leder till samma förtida avslutning av PEST-sekvenser som äventyrar den normala funktionen hos NOTCH2 . NOTCH har fyra olika receptorer, som har en affinitet för liknande ligander. De klassificeras som singelpassade transmembranreceptorer. [ citat behövs ]
Behandling
Sedan omkring 2002 har vissa patienter med denna störning erbjudits läkemedelsbehandling med bisfosfonater (en klass av osteoporosläkemedel) för att behandla problem med benresorption i samband med den bennedbrytning och skelettmissbildningar som kännetecknar denna störning. Varumärkena inkluderar Actonel (risedronat/alendronat), tillverkat av Merck Pharmaceuticals. Andra läkemedel inkluderar Pamidronate, tillverkat av Novartis och Strontium Ranelate, tillverkat av Eli Lilly. Men för mer progressiva fall är kirurgi och bentransplantation nödvändiga. [ citat behövs ]
Eponym
Den är uppkallad efter Nicholas Hajdu (1908–1987), en ungersk-engelsk radiolog som arbetar i Storbritannien och William D. Cheney, MD (1899–1985), en amerikansk radiolog. [ citat behövs ]
Vidare läsning
- Adès LC, Morris LL, Haan EA (februari 1993). "Hydrocephalus i Hajdu-Cheney syndrom" . Journal of Medical Genetics . 30 (2): 175. doi : 10.1136/jmg.30.2.175 . PMC 1016286 . PMID 8445627 .
- Bamshad MJ, Ng SB, Bigham AW, Tabor HK, Emond MJ, Nickerson DA, Shendure J (september 2011). "Exome-sekvensering som ett verktyg för att upptäcka genen för Mendels sjukdom". Naturrecensioner. Genetik . 12 (11): 745–55. doi : 10.1038/nrg3031 . PMID 21946919 . S2CID 15615317 .
- Brennan AM, Pauli RM (maj 2001). "Hajdu--Cheneys syndrom: utveckling av fenotyp och kliniska problem". American Journal of Medical Genetics . 100 (4): 292–310. doi : 10.1002/1096-8628(20010515)100:4<292::AID-AJMG1308>3.0.CO;2-4 . PMID 11343321 .
- Cremin B, Goodman H, Spranger J, Beighton P (1982). "Wormian ben i osteogenesis imperfecta och andra störningar". Skelettröntgen . 8 (1): 35–8. doi : 10.1007/BF00361366 . PMID 7079781 . S2CID 21578356 .
- Iwaya T, Taniguchi K, Watanabe J, Iinuma K, Hamazaki Y, Yoshikawa S (1979). "Hajdu-Cheneys syndrom". Arkiv för ortopedisk och traumatisk kirurgi . 95 (4): 293–302. doi : 10.1007/bf00389701 . PMID 547971 . S2CID 2104135 .