Funktionell hypotalamisk amenorré
| Funktionell hypotalamisk amenorré | |
|---|---|
| Andra namn | Funktionell hypotalamisk amenorré, juvenil hypotalamos syndrom |
| Specialitet | Gynekologi , endokrinologi |
Funktionell hypotalamisk amenorré ( FHA ) är en form av amenorré och kronisk anovulering och är en av de vanligaste typerna av sekundär amenorré . Det klassificeras som hypogonadotrop hypogonadism . Det var tidigare känt som "juvenil hypotalamos syndrom", innan upptäckten att sexuellt mogna kvinnor påverkas lika mycket. FHA har flera riskfaktorer, med kopplingar till stressrelaterade, viktrelaterade och träningsrelaterade faktorer. FHA orsakas av stressinducerad undertryckning av hypotalamus-hypofys-ovarieaxeln (HPO) , vilket resulterar i hämning av utsöndringen av gonadotropinfrisättande hormon ( GnRH ) och gonadotropiner, follikelstimulerande hormon ( FSH ) och luteiniserande hormon ( LH ) . Allvarlig och potentiellt förlängd hypoöstrogenism är kanske den farligaste hormonella patologin i samband med sjukdomen, eftersom konsekvenserna av denna störning kan påverka benhälsa, kardiovaskulär hälsa, mental hälsa och metabolisk funktion på både kort och lång sikt. Eftersom många av symtomen överlappar med organisk hypotalamus-, hypofys- eller gonadsjukdom och därför måste uteslutas, är FHA en diagnos av uteslutning; "funktionell" används för att indikera en beteendeorsak, där ingen anatomisk eller organisk sjukdom identifieras, och är reversibel med korrigering av den underliggande orsaken. Diagnostisk upparbetning inkluderar en detaljerad historia och fysiska laboratoriestudier, såsom ett graviditetstest, och serumnivåer av FSH och LH , prolaktin och sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) samt bildbehandling. Ytterligare tester kan indikeras för att skilja FHA från organiska hypotalamus- eller hypofyssjukdomar. Patienter uppvisar ett brett spektrum av symtom relaterade till allvarlig hypoöstrogenism (inklusive kardiovaskulära och skelettrelaterade oregelbundenheter) såväl som hyperkortisolemi , låga seruminsulinnivåer , låg seruminsulinliknande tillväxtfaktor 1 ( IGF-1 ) och låg total trijodtyronin (T3) . Behandlingen är i första hand att hantera den primära orsaken till FHA med beteendeförändringar. Medan hormonella terapier är potentiell behandling för att återställa mens, kan viktökning och beteendeförändringar ha en ännu mer potent inverkan på att vända neuroendokrina abnormiteter, förhindra ytterligare benförlust och återupprätta mens, vilket gör detta till den rekommenderade behandlingslinjen. Om detta inte fungerar är sekundär behandling inriktad på att behandla effekterna av hypoöstrogenism , hyperkortisolism och hypotyreos .
Presentation
FHA kan orsakas av kronisk stress, oavsett om det är från psykosociala/emotionella/mentala faktorer, viktrelaterade faktorer eller träningsinducerade faktorer. Som sådan är de kliniska manifestationerna av störningen resultatet av denna kroniska stress orsakad av ovanstående tre faktorer. Den "klassiska" beskrivningen var tidigare en "tunn kvinna som underäter och övertränar", men nyligen genomförda studier visar att FHA också kan uppträda som en "högpresterande individ" med dåliga stresshanteringsbeteenden som inkluderar under- eller överätande och överträning . Det följer därför att det också kan finnas symptom på den kvinnliga idrottstriaden , ätstörningar , låg bentäthet eller osteoporos . Vissa kan vara villiga att konsumera otillräckliga kalorier i samband med eller oberoende av en underliggande ätstörning , vilket innebär att kvinnor med FHA kan vara normalviktiga eller underviktiga. Hos amenorroiska idrottare som har en nästan normal vikt kan mens återställas under perioder av avliden träning. Det faktum att näringsåterställning är otillräcklig för att återställa menstruation hos vissa kvinnor belyser den påverkan som psykologiska problem, inklusive humörstörningar och tvångsmässiga beteendemönster såsom hypermotion och/eller restriktivt ätbeteende, ger på etiologin för FHA.
Sjukdomen kan uppträda på en mängd olika sätt hos både ungdomar och vuxna kvinnor. Patienter kan uppvisa subklinisk menstruationsdysfunktion, ägglossningsamenorré, amenorré eller har en historia av kombination av dessa störningar. I de flesta fall sker en gradvis förlust av ägglossning och menstruation visas när sjukdomarna manifesterar sig, följt av att menstruationscyklerna slutligen upphör. Enligt American Academy of Pediatrics och American College of Obstetricians and Gynecologists bör menstruationsstatus betraktas som ett "vitalt tecken" för alla rutinmässiga kliniska besök på grund av de kända effekterna av hypoöstrogenism på ben- och vävnadshälsan.
Reproduktiv
FHA kan ha lång- och kortsiktiga konsekvenser för en patients reproduktiva utveckling och fertilitet. Anovulation och amenorré är det karakteristiska för FHA. Om hypoöstrogenism och försämrad HPO-axel uppstår under puberteten uppstår primär amenorré . Om försämringen uppstår efter puberteten uppstår sekundär amenorré , vilket är vanligare.
Vid en fysisk undersökning visar FHA en försenad utveckling, med patienter som stoppas i de sekundära och tertiära könsegenskaperna i pubertetsstadiet innan de utvecklade FHA. Svårighetsgraden av symtomen beror på hur länge och svårighetsgraden av hypoöstrogenism är .
Hos ungdomar uppvisar FHA försenad menarche och ospecifik utveckling av pubertetsstadier och underutveckling av sekundära och tertiära könsegenskaper . Hos vuxna kvinnor kan FHA leda till atrofiska förändringar, såsom brist på livmoderhalsslem , förtunning av vaginalt epitel och livmodermuskelatrofi ( hypoplasi ), vilket kan leda till smärtsamt samlag ( dyspareuni ).
Eftersom anovulering är ett karakteristiskt drag, lider patienter ofta av infertilitet . När man diagnostiserar individer med FHA är det viktigt att göra det samtidigt som man tar hänsyn till tidigare menstruationsrubbningar. Patienter med en historia av, eller som för närvarande har, FHA, som blir gravida, kräver extra vård och övervakning under graviditeten för att undvika de ökade riskerna för otillräcklig viktökning, intrauterina fostertillväxtbegränsningar, missfall och / eller för tidigt värkarbete .
Ben
Minskad fettvävnadsmassa och obalans mellan kroppsvikt, fettvävnadsmassa och mager kroppsmassa har kopplats till minskad BMD hos FHA-patienter; dock har absolut benstyrka inte alltid visat sig påverkas. Majoriteten av människor når sin maximala benmassa (PBM) runt 30 års ålder, dock bildas 40-50% av den massan under puberteten. När FHA inträffar i tonåren blir oförmågan att nå PBM ett primärt problem, eftersom 40-60 % av faktorerna som bidrar till PBM har hormonell och näringspåverkan. Östrogener , androgener , GH och IGF-1 är de huvudsakliga bestämningsfaktorerna för PBM -bildning. Hos kvinnor östrogener huvudkomponenten i korrekt benbildning . Genom stimulering av tillväxtfaktorer såsom transformerande tillväxtfaktor beta (TGF-B) , benmorfogenetiskt protein 6 (6-BMP-6) och IGF-1 och hämning av receptoraktivator av nukleär faktor kappa-B-ligand (RANKL) , östrogen tenderar att undertrycka benresorption och aktivera benbildnings- och ombyggnadsenheter. Eftersom FHA orsakar hypoöstrogenism , kan kvinnor med FHA sakna åldersanpassad bentäthet och ha en ökad risk för skelettbräcklighet, stressfrakturer , osteopeni och osteoporos . Profilen av lågt serum- IGF-1 , lågt seruminsulin och högt serumkortisol bidrar också till låg BMD . 8 Adiponectin har också visat sig reglera aktiviteten hos osteoblaster och osteoklaster , vilket möjligen ger ett samband mellan de onormala koncentrationer som finns hos FHA-patienter med förändrad benmetabolism. Dessutom kan kvinnor med FHA ha felaktig kost eller undernäring , vilket leder till lågt kalcium- och D-vitaminintag , och kan ha en tendens att överträna, vilket ytterligare ökar risken för osteopeni . Denna felaktiga bantning och tendens att överträna, vilket leder till låg bentäthet, ses också i RED-S . Till skillnad från män som diagnostiserats med RED-S löper kvinnor en ökad risk för konsekvenserna av minskad bentäthet , eftersom kvinnor har en PBM 25-30% lägre än män. Även om denna minskade bentäthet också ses vid anorexia nervosa , är svårighetsgraden av toppbendensitetsförlust mindre hos FHA-patienter.
Kardiovaskulär
Kardiovaskulär sjukdom (CVD) är den vanligaste dödsorsaken hos kvinnor i utvecklade länder, och det är väl studerat att hypoöstrogenism har många reglerande funktioner i det kardiovaskulära systemet . Estradiol ( E2 ), ett östrogensteroidhormon och det viktigaste kvinnliga könshormonet , har en hjärtskyddande effekt. Som sådan hypoöstrogenism orsakad av FHA signifikant försämring av endotel- och vaskulär funktion, NO- bioaktivitet, autonom funktion, renin-angiotensinsystemet och lipidprofiler. Det har antagits att premenopausal hypoöstrogenemi orsakad av ovariestörning, inklusive den som induceras av FHA, ökar risken för för tidigt förvärvande och accelererad utveckling av ateroskleros hos dessa patienter. Hos hypoöstrogena kvinnor med FHA indikerar mått på flödesmedierad dilatation (FMD) att de positiva effekterna på endotelfunktionen som vanligtvis tillförs av träning inte realiseras, men möjligen vänds. Det har föreslagits att långvarig östrogenbrist kan förändra kärlstrukturen och reaktionsförmågan, eftersom ett försämrat svar på exogent NO av arteriell glatt muskulatur har visats hos patienter med FHA.
Även om hypoöstrogenism är den främsta orsaken till försämrad kardiovaskulär hälsa vid FHA, lider patienter också av metabola störningar och en övergripande negativ energibalans som ytterligare ökar risken för hjärt-kärlsjukdom . Kvinnor med FHA orsakad av ansträngningsinducerade faktorer tenderar att ha en högre lipidprofil . Som förväntas från närvaron av förhöjda nivåer av superoxider och minskad NO- biotillgänglighet hos kvinnor med FHA, har det visat sig att LDLc är lätt förhöjt i vila hos dessa kvinnor, och det är mer mottagligt för oxidation efter intensiv träning; dessa nivåer är omvänt relaterat till FMD i brachialis artär i samma population. Även om det inte är känt om rapporterad endotel dysfunktion orsakas av LDLc- oxidation hos dessa kvinnor, är det positiva sambandet mellan LDLc och risk för åderförkalkning väldokumenterat.
Ett samband har studerats med FHA och diabetes mellitus , där kvinnor som har både FHA och diabetes mellitus har en högre risk för hjärt-kärlsjukdom än kvinnor som endast har diabetes mellitus . Studier indikerar att förlusten av endogena östrogener genom hypotalamisk suppression kan förvärra en redan existerande hyperglykemi , ytterligare motverka östrogenmedierad NO - frisättning och förvärra risken för vaskulär dysfunktion hos patienter med både FHA och diabetes mellitus .
Neurologiska
Höga nivåer av kortisol orsakade av FHA ses inte bara i perifera vävnader, utan även i cerebrospinalvätskan (CSF), där den är obunden och därför mer biologiskt tillgänglig. FHA påskyndar uppkomsten av åldrandesyndrom, såsom osteoporos och vaginal atrofi . På grund av de höga nivåerna av kortisol i CSF , föreslås det att den kroniska stressen som orsakar FHA kan förändra inte bara de endokrinologiska sekretionsmönstren utan även de neurologiska sekretionsmönstren. Denna förändring kan påverka hjärnans hälsa och kan leda till en ökad risk för neurologiska åldrande syndrom, såsom demens och Alzheimers sjukdom (AD) .
De låga nivåerna av östrogen som ses i FHA kan också bidra till den ökade neurodegenerativa risken. Microglia är de viktigaste immuncellerna i det centrala nervsystemet (CNS) och skyddar hjärnan Östrogen är en betydande regulator av mikroglia , och begränsar inflammationen som uppstår när hjärnan är stressad (t.ex. på grund av bakterier, virus, hypoxi ). I FHA främjar bristen på tillräckliga östrogennivåer , i kombination med den kroniska stressen som orsakade FHA, ett neuroinflammatoriskt tillstånd som kan orsaka försämrad neuronbildning och neuronala stamcellers överlevnad och främja neurodegenerativa sjukdomar . Det behövs dock mer forskning för att hitta ett direkt samband mellan FHA och dess långsiktiga effekter på neurologisk hälsa.
Mental och sexuell hälsa
Även om det är känt att mental och sexuell hälsa är relaterad till östrogennivåer hos kvinnor, finns det begränsade studier om FHA och mental och sexuell hälsa. Länkar till serotonin- , dopamin- och allopregnanolonfluktuationer har hittats hos FHA-kvinnor. Ghrelinkoncentrationer har visat sig vara kopplade till högre nivåer av störda ätbeteenden hos FHA-patienter jämfört med både motionerande och stillasittande kontroller. Graden av störda och restriktiva ätbeteenden har associerats positivt med PYY-koncentrationer hos kvinnor med AN , och fastande PYY har kopplats till drivkraften för tunnhet hos tränande kvinnor. Detta tyder på att ökad PYY kan minska drivkraften att öka energiintaget vilket vanligtvis inträffar när ghrelinnivåerna är förhöjda: det är denna dysregulation som direkt kan orsaka den psykopatologiska fenotypen som ökar känsligheten för att utveckla kronisk negativ energi genom restriktiva ätmönster. Den ökade kortisolfrisättningen som orsakas av FHA kan bidra till fluktuerande humör, svårigheter att klara av vanliga livshändelser och stress, och orolig ätande, eftersom serumkortisolnivåer korrelerar med Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) och Anxiety (HAM-A) . Psykologiskt välbefinnande kan förändras som svar på låg energitillgänglighet (LEA), men LEA kan också förhindra psykologiska problem. Det har föreslagits att en högre drivkraft för tunnhet kan fungera som en proxy för LEA; en högre drift för tunnhet har rapporterats hos amenorroiska kvinnor än eumeorroiska kvinnor. Studier har visat likheter mellan kvinnor som drabbats av FHA och kvinnor som drabbats av anorexia nervosa , inklusive en tendens till depression , bulimiska tendenser, kognitiva problem med mognad och social trygghet, introversion , oförmåga att hantera stress och en besatthet av bantning och vikt.
Kvinnor med FHA tenderar att ha fler sexuella problem, vilket bidrar till psykiska problem och hormonella obalanser i samband med FHA. Det behövs dock fler studier för att fastställa effekterna av FHA på sexuell hälsa.
Riskfaktorer
FHA orsakas av en kronisk energibrist och negativ energibalans, med kopplingar till tre huvudsakliga riskfaktorer: stress, vikt och träning. Det kan förekomma hos kvinnor i alla åldrar, med orsaken som vanligtvis involverar minst två av de tre faktorerna. När energinivåerna är låga har FHA antagits vara en adaptiv mekanism som gör det möjligt att allokera energi korrekt för överlevnadsändamål snarare än höga energikostnader för reproduktion. Otillräckligt energiintag för att driva dessa processer resulterar i initieringen av ett antal energibesparingsstrategier, inklusive undertryckande av T3 YY , IGF-1 , leptin , insulin , såväl som ökningar av peptid (PYY) , kortisol , tillväxthormon (GH) och ghrelin . Alla dessa modulatorer gör att energi flyttas bort från tillväxt och reproduktion för att upprätthålla vitala cellulära processer, och därigenom undertrycka de tidigare nämnda processerna. Effekten av nutrition/metabolisk status på reproduktionen förmedlas genom GnRH- utsöndring. GABA-neuroner , KNDy-neuroner och leptin är specifikt ansvariga för förändringar i GnRH- utsöndring. GABA- och KNDy-neuroner synapsar med GnRH -neuroner på platser där leptinreceptorer saknas för att gynna LH- frisättning. Minskad leptin resulterar i minskad LH- frisättning och observeras i perioder med långvarig kalorirestriktion och fasta. Dessa effekter verkar vara dosberoende, där fall av allvarligare energibegränsning (på grund av otillräckligt kaloriintag eller överdriven träning) resulterar i större förändringar av LH-pulsatiliteten . Det är lätt att se från dessa samspel varför anorektiker med minskat leptin och idrottare som konsumerar mindre kalorier än de förbrukar sannolikt kommer att presentera med FHA som en mekanism för att bevara energi för processer som är avgörande för överlevnad. 1
Överdriven eller intensiv psykosocial, emotionell eller mental stress kan leda till hypotalamus dysfunktion. Hos ungdomar kallas detta "ungdomskris" och kan inträffa under eller efter puberteten. Denna kris kan få unga vuxna att utveckla beteende- eller ätstörningar (som nämns nedan), och, om den är allvarlig och tillräckligt långvarig, kan den resultera i menstruationsoregelbundenheter som ses vid FHA.
När kroppen är stressad, den sympatiska binjure-medullära (SAM) axeln, följt av hypotalamus -hypofys-binjure (HPA) axeln . Dessa händelser undertrycker HPO-axeln eftersom det kortikotropinfrisättande hormonet (CRH) som frisätts av HPA-axeln hämmar utsöndringen av GnRH från hypotalamus . CRH stimulerar också utsöndringen av beta(β)-endorfiner , vilket undertrycker frisättningen av GnRH och dopamin . Hämning av dopamin möjliggör en ökning av prolaktinutsöndringen och koncentrationen ( hyperprolaktinemi ), vilket leder till hämning av LH , och i sin tur leder till anovulering . Hämning av HPO-axeln resulterar också i hämning av hypotalamus-hypofys-tyreoideaaxeln (HPT) och en minskning av sköldkörtelhormoner , i ett försök att minimera energiutarmningen. Detta gör att kroppen kan fokusera på överlevnad snarare än reproduktion.
Höga koncentrationer av dopamin och låga koncentrationer av prolaktin (och serotonin ) kan också orsaka FHA. Kvinnor med dessa nivåer har typiskt högre nivåer av aggression, högre nivåer av testosteron och lägre nivåer av östrogen .
FHA kan påverka kvinnor som är underviktiga, normalviktiga eller överviktiga. Riskfaktorer för ungdomar och unga kvinnor inkluderar vanligtvis ätstörningar, såsom anorexia nervosa eller bulimia nervosa . Även hos normalviktiga patienter är det viktigt att se upp för uppvisningen av symtom på anorexi vid både fysiska och laboratoriearbeten; detta gäller särskilt när de senaste mötena med känslomässig stress och konflikter rapporteras. Viktminskning i samband med systemisk sjukdom kan också orsaka FHA, särskilt i närvaro av narkotika . Dessa är kända för att hämma GnRH- pulseringar och stänga av hypofys-ovarieaxeln, och därför bör effekterna av narkotika på reproduktiv hälsa övervägas för kvinnor i reproduktiv ålder. Risken för FHA på grund av viktrelaterade faktorer ökar över en serie av fyra beteenden: 1) estetisk bantning; 2) bantning på grund av tvångsmässiga ideal om kost och/eller vikt; 3) undertryckande av aptit, antingen av droger eller själv; 4) ätstörning, i allmänhet anorexia nervosa . Patienter som drabbas av ätstörningar har överaktiva hypotalamus-hypofyssystem, vilket orsakar ökad kortisolfrisättning och förhöjda β-endorfinkoncentrationer . Hyperaktivering av hypotalamus-hypofyssystemet verkar manifesteras genom ökad utsöndring av CRH och beta-endorfin av det centrala nervsystemet, som båda kan förändra GnRH -pulsatiliteten. LH- utsöndring kan återgå till prepubertala nivåer, vilket sannolikt beror på minskad GnRH- utsöndring. Även om viktökning kan återställa mönster av LH- och GnRH -utsöndring, kan upp till 50 % förbli anovulatoriska ; patienter med anorexia nervosa har dessutom en minskning av sköldkörtelhormoner . En orsak till hyperkortisolemi hos dessa patienter beror på ett försök att upprätthålla euglykemi i ett tillstånd med låg energitillgänglighet (EA), vilket fungerar tillsammans med GH . Mobilisering av lipiddepåer har indikerats av det omvända förhållandet mellan kortisolnivåer och fettfri massa (FFM) : AN-patienter med lägsta BMI , FFM och fastande glukosnivåer har visat sig uppvisa de högsta nivåerna av kortisol .
Både betydande viktminskning och viktökning kan orsaka FHA genom insulin . Betydande viktminskning, som vid ätstörningar och kronisk undernäring , kännetecknas av låga insulinnivåer . Betydande viktökning kan leda till fetma och insulinresistens , vilket efterliknar låga insulinnivåer via funktionell hypoinsulinemi . Eftersom insulin hjälper till att reglera HPO-axeln , kan dessa låga eller funktionellt låga nivåer av insulin orsaka FHA, eftersom mössmodeller tyder på att låga insulinnivåer minskar nivåerna av cirkulerande LH .
Flera andra föreningar kan också påverka uppkomsten av viktinducerad FHA. Fibroblasttillväxtfaktor (FGF-21), ett leverhärlett hormon, uppregleras som svar på svält och har kopplats till svältinducerad amenorré hos möss via dess negativa effekter på hypotalamisk signalering. Möss som är transgena för FGF-21 är anovulatoriska och LH- ökningar kan endast induceras med administrering av GnRH ; Dessa möss visar också minskat uttryck av Kiss -1 -genen i de anteroventrala periventrikulära kärnorna i hypotalamus. Produkten av denna gen, kisspeptin , är känt för att vara en dominerande stimulator av GnRH -utsöndring. En korrelation har också hittats mellan anorektiska patienter och minskade nivåer av genomsnittligt totalt och fritt testosteron som inte konsekvent har påvisats hos icke-anorektiska patienter med FHA.
Träningsrelaterade faktorer påverkar generellt idrottare som deltar i sporter som kräver intensiv träning och låg kroppsvikt, vilket orsakar en nettoenergibrist. FHA på grund av överdriven träning har definierats som en minst 6-månaders frånvaro av mens hos annars friska kvinnor som saknar kronisk allvarlig sjukdom som tränar åtta eller fler timmar per vecka. Jämfört med icke-tränar kvinnor, vars andel amenorré är 2-5%, varierar andelen amenorré hos tävlings- och fritidsidrottare från 2-46%; det är också vanligt att kvinnor med högaktiva jobb som inte ägnar sig åt träning också har menstruationsstörning. FHA hos kvinnliga idrottare är vanligtvis en del av den kvinnliga idrottstriaden , som har döpts om till Relativ energibrist i sport (RED-S), eftersom triaden även ses hos män, med hypogonadotrop hypogonadism som ersätter FHA-komponenten. Prognostiserade effekter av RED-S på prestation inkluderar minskad uthållighetsprestation, muskelstyrka, träningssvar, koordination, koncentration och glykogenförråd , samt ökad irritabilitet, försämrat omdöme och risk för depression och skador. FHA finns hos 5 till 25 % av kvinnliga idrottare beroende på sport och tävlingsnivå, med en högre prevalens i sporter där låg kroppsvikt är fördelaktigt. Upp till 69 % av kvinnliga idrottare som utövar dessa sporter (t.ex. långdistanslöpare, gymnaster, balettdansare, simmare) kan drabbas av FHA, eftersom ätstörning också ofta är en komponent.
Enbart träning är känt för att hyperaktivera HPA-axeln , men det faktum att LH- pulsatiliteten förändras hos amenorroiska kvinnliga idrottare indikerar rollen av negativ energibalans, snarare än träningsintensitet i sig, vid menstruationsoregelbundenheter. När energibalansen upprätthålls har inte enbart träning indikerats som en faktor som leder till menstruationsstörning; dock är störningar vanliga hos viktstabila tränande kvinnor utan extrem kaloribrist som upplever negativ energibalans på grund av hög energiförbrukning. Denna negativa energibalans orsakar i sin tur både ett tillstånd av hypometabolism såväl som hormonella och metabola förändringar. Genetisk predisposition, psykologisk stress och hypoleptinemi orsakad av låg FFM kan i vissa fall kombineras med det negativa energitillståndet för att hämma den hypotalamiska genereringen av GnRH -pulser som krävs för regelbunden menstruationscykling, och därigenom orsaka hypoöstrogenism . Dessutom, hos idrottare med träningsinducerad FHA, har det funnits specifika samband mellan hyperkortisolism och minskad LH- pulsatilitet. Hos uthållighetsidrottare med varierande menstruationsstatus har antalet menstruationer under de senaste 12 månaderna visat sig vara negativt associerat med daglig kortisolutsöndring. Det är också möjligt att faktorer som träningsintensitet och varaktighet samt atletisk disciplin har olika effekter på GnRH- pulsatiliteten; detta kan vara särskilt relevant för kvinnor som deltar i sporter som betonar styrka framför magerhet. Däremot kan överdriven träning orsaka FHA hos normalviktiga patienter som inte visar några onormala metabola eller gonadotropa laboratorieresultat. I dessa fall kommer kombinerade hormonella p-piller inte att åtgärda den primära orsaken till att menstruationen upphör: hämning av HPO-axeln på grund av överdriven träning. Därför bör beteendeförändringar eftersträvas.
Även om hypoöstrogenemi har kopplats till en ökning av inflammatoriska markörer hos postmenopausala kvinnor, verkar denna korrelation inte bidra till endotelial dysfunktion hos patienter med träningsassocierad amenorré (EAA). Potentiella orsaker till denna dissociation är de kända antiinflammatoriska effekterna av träning och måttlig kalorirestriktion via ökad glukokortikoid- och ghrelinproduktion , bland andra faktorer. Även om ägglossningsstatusens roll för dessa kardiovaskulära anpassningar är oklar, har måttlig negativ energibalans visat sig öka vagaltus, och därigenom sänka vilopuls och systoliskt blodtryck hos djur.
Oavsett om det beror på operation eller klimakteriet, har östrogenbrist också visat sig öka lågdensitetslipoprotein (LDLc) och minska högdensitetslipoprotein (HDLc) hos kvinnor, medan endogent östrogen , träningsträning, med kalorirestriktion utan undernäring har visat sig gör tvärtom i eumenorroiska kontroller. I en intressant position mellan dessa två alternativ är förhöjningar av totalt kolesterol , LDLc , apolipoprotein B och triglycerider vanliga hos kvinnor med EAA. Samtidigt kommer denna population sannolikt också att visa den karakteristiska ökningen av HDLc som förväntas bli resultatet av träning och kalorirestriktioner. Trots dessa ökningar överstiger dock inte koncentrationerna de traditionellt rekommenderade gränserna för kolesterolhantering . För närvarande är det okänt om de positiva effekterna av HDLc kan motverka effekterna av förhöjda LDLc i denna population. En annan sammanställning återfinns i det faktum att osteopeni än att förbättra BMD , vilket förväntas av träning . Om träning bidrar till en negativ energibalans, antingen genom överaktivitet eller otillräckligt kaloriintag, blir stress och skelettfrakturer, samt för tidig benförlust, en betydande risk.
Vissa studier tyder på att kvinnliga idrottare med FHA också kan påverkas av hyperandrogenism förutom hypoöstrogenism , och det är hyperandrogenism (som ses vid polycystiskt ovariesyndrom ) som orsakar oregelbunden menstruation, snarare än kronisk låg energitillgång och låga östrogennivåer . Även om denna population också kan lida av högre fasteglukos och blodtryck, har färre stressfrakturer och högre BMD observerats hos patienter vars FHA kan bero på hyperandrogenemi . Men även om ytterligare studier och analyser behövs inom detta område, kan dessa fynd antyda att LH/FSH-förhållanden kan användas som en framtida biomarkör för metabolisk och skeletthälsa hos amenorroiska kvinnliga idrottare.
Genetisk predisposition
Idiopatisk hypogonadotropisk hypogonadism (IHH) , även känd som medfödd GnRH- brist, har en känd genetisk grund. Denna heterogena sjukdom orsakas av defekter i GnRH- utsöndring från hypofysen eller effekten av GnRH på hypofysen. Implicerade loci kodar för proteiner som är nödvändiga för korrekt GnRH -utsöndring, verkan och neuronal utveckling. Störningens variabla uttrycksförmåga, troligen ett resultat av epigenetiska modifieringar och/eller flera genetiska defekter, har lett till hypotesen att mutationer involverade i IHH orsakar ökad risk för den funktionella GnRH -bristen som observerats hos FHA-patienter. Heterozygota mutationer vid loci som är inblandade i IHH har visats vara närvarande hos patienter med FHA i en frekvens som är högre än eumenorrheiska kontroller. De inblandade generna inkluderade följande: FGFR1 , som är involverat i specifikationen, ödet, migrationen och överlevnaden av GnRH -utsöndrande neuroner, PROKR2 och KAL1 , som möjliggör migrering av GnRH -utsöndrande neuroner, och GNRHR , som kodar för hypofysreceptorn aktiveras av GnRH1 . Mutationer i PROKR2 eller FGFR1 kan orsaka mekanistisk dysfunktion av GnRH- vägar genom att antingen minska antalet GnRH -utsöndrande celler som kan migrera till hypotalamus under utveckling, hämma mognad av dessa celler under mognad eller störa GnRH -utsöndring i vuxen ålder. FHA-patienter som har dessa mutationer har visat sig kunna återuppta regelbunden menstruation, vilket ytterligare förstärker att även om genetiska defekter kan predisponera en för tillståndet, spelar miljöfaktorer en avgörande roll i sjukdomsmanifestationen. Det är möjligt att heterozygositet vid dessa loci inte är tillräcklig för att orsaka IHH , utan minskar tröskeln för HPO- hämning på grund av miljöfaktorer som viktminskning, stress och överdriven träning. Funktionellt sett kan bärande av dessa mutationer ge en selektiv fördel i svältförhållanden, och det är inte ovanligt att allelerna ärvs från en asymtomatisk föräldrar i både heterozygota och homozygota recessiva manifestationer av IHH .
Patofysiologi
Hormonell
FHA är ett resultat av en funktionell minskning eller störning i frisättning av GnRH på grund av kronisk negativ energibalans, metabolism, kroppssammansättning och stress; sådana riskfaktorer blir relevanta i fall av känslomässig stress, överdriven träning och näringssvält. Metaboliska signaler, inklusive en ökning i kroppsvikt, är inflytelserika i initieringen av pulserande GnRH -frisättning från hypotalamus under puberteten; denna händelse gör det möjligt för hypofysen att börja producera och släppa pulser av LH . Fullständig follikulogenes kan inte inträffa om den initiala GnRH -driften störs, och detta kan orsakas av minskat leptin från förlust av kroppsfett på grund av näringsbrist, överdriven träning där kaloriförbränningen är mer än de förbrukade och tillstånd av hyperkortisolism på grund av stress -inducerar attityd eller miljöpåverkan. Specifikt ligger detta till grund för varför hypotalamus nödvändigtvis är känslig för inre och yttre stimuli i sin reglering av menstruation. Fullständig synkronisering eller HPO-axeln krävs för ägglossning och reproduktion för att säkerställa pulserande frisättning av GnRH . Utan denna pulserande frisättning är de reducerade nivåerna av gonadotropiner LH och FSH otillräckliga för att upprätthålla full follikulogenes och ovulatorisk ovariefunktion, vilket resulterar i djupgående hypoöstrogenism .
Dessutom aktiverar externa stressfaktorer HPA-axeln ; ökad av kortikotropinfrisättande hormon (CRH) resulterar i ökad utsöndring av ACTH från hypofysen och därmed ökad utsöndring av kortisol från binjurarna . CRH , en regulator av HPA- och HPO- axeln, kan stimuleras för frisättning av det centrala nervsystemet i tillstånd av fysisk eller mental stress som åtföljer livsstilsfaktorer som bidrar till amenorré. Som ett resultat ACTH från hypofysen tillsammans med andra pro-opiomelanokortinrelaterade peptider såsom beta-endorfin och b-lipotropt hormon. Det är möjligt att ökade nivåer av ghrelin i amenorroiska populationer sensibiliserar binjurebarken för ACTH och är därmed associerad med både hypotalamisk CRH -frisättning och frekvensen av kortisolutbrott. Glukokortikosteroider är i allmänhet associerade med hämning av GnRH , vilket ger styrka till den stressinducerade hypotesen om amenorré hos vissa patienter. Genom att stimulera beta-endorfin , en hypotalamus och hypofys endogen peptid, kan CRH indirekt förändra LH- funktionen genom att verka uppströms på GnRH . En kombination av denna faktor, tillsammans med den direkta hämningen av GnRH orsakad av förhöjd CRH , kan antyda ett samband mellan förekomsten av stress- och träningsrelaterad FHA och opioidergisk aktivitet. FHA-patienter har visat sig ha högre 24-timmars genomsnittliga plasmakortisolnivåer såväl som ökade fria kortisolnivåer från cerebrospinal och urin; kortisol har negativa effekter på reproduktionen i nivå med hypotalamus, hypofysen och livmodern. Ökningen av glukokortikoider hämmar frisättningen av GnRH och gonadotropiner och bidrar till patofysiologin för stressrelaterad FHA. Det är för närvarande okänt om återhämtning från AN eller FHA resulterar i återställande av normala nivåer av kortisol , eftersom det inte har funnits en stark trend mot normalisering i samband med ökningar av BMI eller förändringar i kroppssammansättning. Inte obetydlig är nödvändigheten av förlängd HPA- aktivering för denna vägs förmåga att förändra hypotalamus och/eller hypofyskontroll av ägglossningsfunktionen, eftersom milda fluktuationer i dessa hormoner inte verkar orsaka dysfunktion. Således kan reproduktionsfunktionen förändras genom psykologisk eller fysiologisk stress genom HPA-axeln på grund av de modulerande effekterna som denna väg har på HPO-axeln : dess aktivering, som kan inträffa i tillstånd av låg energitillgänglighet (LEA) som ett adaptivt svar på fysisk, näringsmässig eller extrem emotionell stress, orsakar frisättning av CRH ; Detta leder i sin tur till hämning av GnRH- pulsatilitet direkt på nivån av hypotalamus och utesluter därför flernivåinhibering av HPO-axeln . Hypotalamus -hypofys-tyreoideaaxeln är också förändrad i FHA; TSH- nivåerna är låga till normala och det finns en ökning av omvänt trijodtyronin och låga nivåer av trijodtyronin . Relativ energiförbrukning (REE) är också nära kopplad till T 3 , vilket framgår av en korrelation mellan makronäringsintag, REE och nivåer av sköldkörtelhormon . Det har visat sig att AN- patienter som går upp i vikt kan återställa T 3 och REE oberoende av förändringar i FFM.
Andra hormonella förändringar i FHA inkluderar ökade nivåer av nattlig serumtillväxthormon (GH) , minskade nivåer av 24-timmars prolaktin , lågt seruminsulin och IGF -1 och ökad insulinkänslighet . GH har visat sig vara högre systemiskt i AN och träningsinducerad FHA, med kvinnor som har det lägsta FFM och BMI som visar de högsta nivåerna av cirkulerande GH . Resultatet är perifert motstånd mot GH , och detta ligger till grund för minskningen av levern. IGF-1 -syntes observerades hos många av dessa patienter. GH kan också modulera reproduktion på nivån av hypofysen och äggstockarna genom att förändra LH/FSH-utsöndringen såväl som östradiol- och progesteronproduktion . Vissa studier tyder på att GH behövs för mognad och överlevnad av dominanta folliklar och corpora lutea . Ökad insulinkänslighet är sannolikt vanligt hos många FHA-patienter eftersom ett tillstånd av kronisk låg EA stimulerar hög GH- sekretion för att upprätthålla euglykemi; sålunda kan euglykemi upprätthållas hos FHA-patienter trots låga nivåer av IGF-1 .
Neuroendokrina
De komplexa mekanismerna för FHA är oklara, även om det är känt att många neuromodulerande signaler är involverade i regleringen av pulserande GnRH- utsöndring. Några anmärkningsvärda substanser inkluderar kisspeptin , neuropeptid Y (NPY) , ghrelin , peptid YY (PYY), leptin , adiponectin , CRH , β-endorfin och allopregnanolon . Kisspeptin och dess G-proteinkopplade receptor , GPR54, aktiverar HPO-axeln för att direkt stimulera GnRH -utsöndring från hypotalamus. NPY reglerar energibalansen och påverkar ätbeteende och aptit. Om östradiol (E2) är tillräckliga, inducerar NPY GnRH- utsöndring. Amenorroiska kvinnor har visat sig ha lägre serum NPY än kontroller. Hos dessa hypoöstrogena individer kan således minskade koncentrationer av denna peptid bidra till den observerade störningen av GnRH -frisättning. Ghrelin stimulerar aptiten och hämmar HPO-axeln , och det visar sig vara förhöjt hos patienter med FHA. Trots detta uppvisar många patienter med FHA beteenden som resulterar i lågt energiintag och därför viktminskning. Det kan dessutom noteras att denna trend också kan observeras i mindre utsträckning hos kvinnor med ägglossning som har negativ energibalans på grund av påtvingade diet- och träningsstrategier. Alternativt binder PYY till hypotalamiska neuroner för att minska både energiintag och kroppsvikt. Det har föreslagits att de anorexigena effekterna av PYY kan dölja de förväntade orexigena effekterna av ökade ghrelinnivåer hos tränande och anorektiska FHA-patienter. Kombinationen av dessa faktorer kan hjälpa till att förklara varför populationer vars tillstånd har utlösts av låg vikt eller överdriven träning inte bara är mer benägna att uppvisa förhöjda serumghrelinnivåer, utan också ofta engagerar sig i onormala ätbeteenden. Ghrelin minskar inte bara fettanvändningen och stimulerar aptiten, utan ökat ghrelin är kopplat till förändringar i GnRH och LH pulsatilitet, vilket i slutändan kan hämma HPO-axeln . Dess höjd hos kvinnor med FHA kan förklara oförmågan hos vissa patienter som har återgått till en hälsosam vikt att återgå till regelbunden mens.
Omvänt reduceras leptin hos patienter med FHA och detta kan undertrycka GnRH genom en kisspeptinförmedlad väg. Leptin och adiponectin utsöndras av adipocyter och är direkt besläktade med FFM, där den förra är direkt relaterad och den senare är omvänt relaterad. Leptin koordinerar metabola och hormonella signaler med reproduktiv funktion, och minskade nivåer av leptin har visat sig minska LH pulserande frekvens. Eftersom leptin huvudsakligen minskar ätbeteende, har negativa energitillstånd kopplats till minskade leptinnivåer när fettmassan är på kritiskt låga nivåer. Således är hypoleptinemi ofta representativ för den kroniska negativa energibalansen associerad med FHA, och denna trend gäller i jämförelse med ålders-, vikt- och kroppsfettmatchade eumenorroiska kontroller. Dessutom är hypotalamusens bågformade kärna, som är känd för dess reglering av födointag, anses vara den mest koncentrerade källan till både leptin- och GnRH -receptorer i hjärnan. Medan GnRH- receptorer i hypotalamus inte innehåller receptorer för leptin , har en positiv korrelation visats existera mellan leptinreceptor-mRNA och kisspeptin -uttryckande celler som är kända för att stimulera frisättning av GnRH .
Diagnos
Kvinnor som har menstruationscykler som varar längre än 45 dagar och/eller amenorré i tre eller fler månader bör utvärderas för FHA. Att skilja FHA från de oregelbundna menstruationsmönster som ses hos ungdomar under de första åren efter menarche på grund av omognad av HPO-axeln kan vara utmanande. Studier har dock visat att även under denna period inte överstiger längden på en menstruationscykel 45 dagar. Vidare bör friska flickor med normalt BMI (18,5–24,9 kg/m 2 ) utveckla regelbundna menstruationscykler (var 28 +/- 3–5 dag) inom 1–2 år efter menarken . FHA är en uteslutningsdiagnos , eftersom diagnosen endast kan ställas när menstruationen har upphört i avsaknad av organisk eller anatomisk patologi, och därför bör utvärderingen användas för att utesluta organiska orsaker till amenorré (t.ex. graviditet , sköldkörtelrubbningar , inflammatoriska sjukdomar). tarmsjukdomar , etc.) Endokrinologiska etiologier av sköldkörteln , hypofysen och binjurarna , ovariesvikt och hyperandrogenism inklusive polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) måste uteslutas innan en diagnos av FHA kan ställas. Ett GnRH-stimulerings- eller provokationstest bör användas för att identifiera FHA som orsaken till hypogonadotrop hypogonadism hos kvinnor som uppvisar symtom, eftersom hypotalamisk dysfunktion på grund av försenad pubertet eller annan hypofyssjukdom inte svarar på exogen GnRH . Hypotalamusrubbningar är differentierade när GnRH- administrering resulterar i onormala ökningar av gonadotropiner . Kombinerad hypofys- och hypotalamusnedsättning är differentierad när det finns ett minskat eller frånvarande svar på GnRH- utsöndring; som ett resultat är det omöjligt att avgöra om de observerade låga nivåerna av FSH/LH beror på hypotalamus eller hypofysdysfunktion, och pulserande GnRH -administrering med cyklomat krävs för att diagnostisera denna distinktion (pulsatil LH-RH-utmaning).
Utvärdering för FHA kan inkludera en grundlig historia och fysisk undersökning, laboratorietester och bildbehandling om så är lämpligt. Endocrine Society Clinical Practice Guidelines on Functional Hypothalamic Amenorrhea föreslår att man ska erhålla en baslinjemätning av benmineraldensitet genom DEXA-skanning från alla patienter med 6 eller fler månaders amenorré . Det bör beställas tidigare om det finns misstanke om skelettets bräcklighet, energibrist eller näringsbrist. Baslinje BMD Z-poäng på -2,0 eller lägre på vilken plats som helst bör motivera ytterligare övervakning av näringsintaget; för idrottare involverade i viktbärande sporter bör denna övervakning börja vid -1,0 eller lägre. Ryggraden och höften är den vanligaste platsen för låg BMD hos unga amenorroiska kvinnor samt prediktorer för frakturrisk. Lägre uppskattningar av styrka, onormal benmikroarkitektur och bristfällig volymetrisk bentäthet har hittats hos unga vuxna amenorroidrottare.
Historik och fysisk undersökning
För att utvärdera för FHA bör en grundlig personlig historia erhållas. Patienten bör tillfrågas om viktminskning, nivå av fysisk aktivitet, kost, lågviktiga ätstörningar, betydande stressfaktorer, menstruationsmönster, benfrakturer och missbruk. Att erkänna att man kategoriseras av en eller flera riskfaktorer för FHA är en sårbar diskussionspunkt för många patienter, och psykologiska konsultationer kan behövas för att få en korrekt diagnos. Läkare bör försöka identifiera eventuella känslomässiga kriser eller på annat sätt stressande miljöfaktorer som kan ha bidragit till att mensen upphör, eftersom en mängd kroniska sjukdomar inklusive ångest och depression också kan leda till amenorré. Dessutom bör läkare också fråga om ät- och reproduktionsstörningar inom familjen. Hos patienter med strukturella avvikelser som kan utesluta regelbunden menstruation är det fortfarande nödvändigt att ta hänsyn till känslomässig historia och livsstil innan en diagnos ställs. Dessa patienter kan fortfarande uppvisa mönster av överdriven motion eller restriktivt ätande, vilket bevisar den viktiga rollen av beteendeetiologi i FHA-diagnos.
En fullständig fysisk undersökning, extern gynekologisk och bimanuell undersökning kan utföras för att bedöma organiska orsaker till amenorré. Symtom på hypoöstrogenism , vars svårighetsgrad kommer att korrelera positivt med varaktigheten av hypoöstrogenism, kommer att finnas hos FHA-patienter; dessa kan inkludera brist på livmoderhalsslem, blek vårtgård och bröstvårtor, förtunnat, rodnat vaginalt och vestibulärt epitel och livmoderhyperplasi , även om FHA vanligtvis inte förknippas med värmevallningar. FHA kan uppträda med viktminskning, bradykardi , fläckiga, svala extremiteter och/eller gulfärgning av huden.
Laboratorietester
I alla fall av amenorré bör graviditet uteslutas. Detta kan göras genom att erhålla B-hCG- nivåer i serum. I fall av misstänkt FHA inkluderar screeninglaboratorietester ett fullständigt blodvärde (CBC) , elektrolyter , glukos , bikarbonat , blodureakväve (BUN) , kreatinin , leverpanel och när så är lämpligt, sedimentationshastighet och/eller C-reaktiva proteinnivåer . Leverfunktionstester kan vara onormala hos kvinnor med extrem energibegränsning. Den initiala endokrina utvärderingen inkluderar tester för nivåer av TSH och fritt T4, prolaktin , LH , FSH , östradiol (E2) och anti-Müllerian hormon (AMH) . FHA-patienter kan visa en kombination av följande: FSH- koncentrationer som är normala men lägre än LH- nivåer, låg eller låg normal LH, E2 <50 pg/ml och progesteron <1 ng/ml. LH och FSH är ofta normala hos FHA-patienter. Inget enskilt E2 -värde kan bekräfta FHA eftersom var och en endast reflekterar en viss tidpunkt, men hos individer vars E2 är <20 pg/ml ihållande, kan ett akut gonadotropinsvar på GnRH -stimulering skilja FHA från hypogonadotrop hypogonadism . Testosteron och prolaktin förväntas vara i låga normala intervall, och gonadotropiner kommer att ligga i ett intervall som är lägre än det som är karakteristiskt för PCOS . I fall av stressinducerad FHA kortisolutsöndringen , både basal och pulserande, förändras – ökade koncentrationer är störst under de tidiga morgontimmarna och över natten. Dessa värden kan dock fortfarande ligga inom det normala intervallet. Om klinisk hyperandrogenism är uppenbar kan totala testosteron- och DHEA-S- nivåer också erhållas. Nivåer av 17α-hydroxiprogesteon bör utvärderas om man misstänker sent debuterad medfödd binjurehyperplasi .
En progestinutmaning kan också utföras för att utvärdera nivåer av östrogen och den anatomiska integriteten av utflödeskanalen, eftersom låg exponering för östrogen i endometriet eller obstruktion av utflödeskanalen kan vara konsekvenser av frånvaron av abstinensblödning. Den kan också ge information om östrogenstatus när det finns frågor om FHA eller PCOS ska vara diagnosen. Abstinensblödning efter progestinprovokationen indikerar tillräckliga nivåer av E2 för förtjockning av endometriet och att amenorré är ett resultat av anovulering och progesteronbrist . Andra specifika fall kan motivera andra användbara åtgärder: till exempel IGF-1 vara indicerat hos FHA-patienter med AN , eftersom resistens mot GH kan avslöja ett samband mellan benmetabolism och undernäring; denna population kan också ha lågt DHEA-S , vilket kan arbeta för att aktivt sänka IGF-1- nivåerna.
Avbildning
Ett transvaginalt ultraljud (TVUS) kan användas för att utesluta eventuella anatomiska abnormiteter i Mullerian-kanalen som kan resultera i primär amenorré . En hjärn-MRT som visar sella turcica bör göras i fall av oförklarlig hypogonadotrop hypogonadism , eller när patienter visar tecken på symtom på centrala nervsystemet (CNS) såsom svår eller ihållande huvudvärk, ihållande kräkningar, synförändringar, törst eller urinering utan hänförlig orsak.
Förvaltning
Termen "funktionell" vid funktionell hypotalamisk amenorré antyder att den ovulatoriska ovariedysfunktionen är reversibel med korrigering av den underliggande orsaken. Därför sägs det att FHA kan vändas genom att ta bort stressorn. Viktåterställning är den bästa prediktorn för funktionell återhämtning av HPO-axeln och därför den främsta drivkraften för återställande av menstruationsfunktionen. Att korrigera energibrist för att förbättra HPO-axelns funktion inkluderar ofta livsstilsförändringar som att öka kaloriintaget och minska nivån av fysisk aktivitet med åtföljande viktökning för normalisering av BMI . Menstruationen återupptas vanligtvis efter korrigering av det underliggande energiunderskottet. Patienter som diagnostiserats med FHA bör informeras om att varierande menstruationsmönster kan förekomma under återhämtningsfasen och att oregelbunden mens under denna tid inte utesluter befruktning eller kräver undersökning. Eftersom kvinnor med FHA arbetar för att korrigera energibalansen, särskilt kvinnliga idrottare och de som återhämtar sig från ätstörningar, kan återhämtning från hypogonadotrop hypogonadism ske i en serie faser; det kan finnas stadier där lutealfasen är otillräcklig eller kan visa lägre könssteroid- och gonadotropinnivåer under många år. Dessa patienter kan uppvisa långa menstruationsfaser med premenstruella fläckar eller tidig menstruation. En minimivikt som krävs för att återställa mens har inte definierats, men patienter med AN med BMI över 18 kg/m 2 , de som är 95 % av sin förväntade kroppsvikt och de som låg i 25:e till 50:e percentilen av sitt BMI har varit visat sig i olika studier uppvisa ett återställande av mens inom en kort tidsperiod. Leptinkoncentrationer >1,85 ng/ml har visat sig reglera återhämtningen av LH- pulsatilitet. IGF-1 har kopplats till näringsåterhämtning, eftersom kvinnor som uppvisar menstruationsåterställning tenderade att visa ökningar av denna förening; detta gäller oavsett GH- status.
Att förbättra energibalansstatusen, ofta genom beteendeförändringar, är det rekommenderade sättet att återställa HPO- funktionen, och detta kräver vanligtvis beteenden som främjar viktökning. Undvikande av kroniska stressfaktorer och modifiering av stressresponsen med kognitiv beteendeterapi (KBT) kan också hjälpa till vid FHA i samband med betydande stress. För även om den uppenbara lösningen på detta problem verkar vara en naturlig återgång till menstruation genom återställande av energibalansen och minskning av externa stressfaktorer, är det faktum att FHA ofta uppträder hos kvinnor som lider av mönster av störd mat och visar oro över kroppsuppfattning och/ eller atletisk prestation, ökad kaloriförbrukning och minskad fysisk aktivitet kan avvisas. I denna population, där framgång inom idrotten är mycket betonad, är sänkt träningsintensitet vanligtvis inte ett alternativ. Föräldrar och vårdnadshavare bör göras medvetna om de långsiktiga riskfaktorer för osteoporos och infertilitet som ligger till grund för detta tillstånd när man beslutar om en behandlingsplan. En multidisciplinär teammetod inom ledning som inkluderar en läkare, dietist och en psykiater eller psykolog för att ge psykologiskt stöd rekommenderas.
Om menstruationen inte återupptas spontant efter livsstilsförändringar, ska patienten övervakas med avseende på sköldkörtelfunktion, HPO-axelfunktion och koncentrationer av ACTH , kortisol och prolaktin var 4-5 månad.
Exogen östrogenadministrering genom etinylöstradiol-baserade orala preventivmedel har visat sig återställa endotelfunktionen hos FHA-patienter. Även om sexuellt aktiva patienter kan ordineras lågdos preventivmedel under vissa omständigheter, rekommenderas dessa läkemedel inte för sexuellt inaktiva ungdomar. Transdermalt östradiol och mikroniserat progesteron är de säkraste alternativen för FHA-patienter som behöver långtidsvård. Beroende på varaktigheten kan plåster skäras i fjärdedelar för att gradvis minska dosen av östrogener som administreras under behandlingens gång. Om energibrist fortsätter, kanske denna behandling inte skyddar benhälsan (se nedan). Cykliska doser av gestagen kan användas för att säkerställa endometrieavlossning och förhindra endometriehyperplasi .
Låg bentäthet
Benförlust behandlas bäst genom korrigering av den underliggande orsaken. Patienterna bör genomgå en utvärdering av benmärgstätheten med hjälp av en DEXA- skanning och börja med vitamin D och kalciumtillskott. Om menstruationen inte återupptas efter 6 månader med rimliga försök med icke-farmaceutisk behandling, blir förlust av benmassa det största problemet. Kortvarig användning av transdermalt östradiol E2 med cykliskt oralt gestagen kan användas för östrogenersättning . Försiktighet måste iakttas för att utesluta risker för tromboembolisk sjukdom innan hormonbehandling påbörjas med tanke på den ökade risken för venös tromboembolism . The Endocrine Society Clinical Practice Guidelines on Functional Hypothalamic Amenorrhea (FHA) rekommenderar mot orala preventivmedel , bisfosfonater , denosumab , testosteron och leptin för att förbättra bentätheten i FHA. Det begränsade antalet studier som utvärderade effekten av bisfosfonater på BMD gav inga signifikanta bevis på förbättring, och studiernas omfattning är otillräcklig för att säkerställa säkerhet och effekt hos FHA-patienter. Även om denosumab har använts för att förbättra frakturrisken hos postmenopausala kvinnor med osteoporos , har det inte studerats tillräckligt hos premenopausala kvinnor och kan utgöra en risk för oavsiktlig fosterexponering. [ citat behövs ]
Orala preventivmedel i syfte att återfå menstruation och förbättra BMD rekommenderas inte som en förstahandsbehandling på grund av deras roll i undertryckandet av ovariefunktion hos kvinnor som var eumenorroiska före behandlingen och eftersom dessa läkemedel kan maskera återkomsten av spontan menstruation medan förlusten av benmassa fortsätter. Många studier har visat att p-piller inte ger en skyddande fördel för BMD ; detta beror troligen på att neuroendokrina avvikelser, sköldkörtelfunktioner och hyperkortisolism inte korrigeras. För patienter med konfunderande AN har studier visat att förskrivning av östrogener inte är ett effektivt sätt att öka BMD , potentiellt på grund av faktorer som härrör från ett extremt tillstånd av undernäring och IGF-1- brist. Eftersom orala preventivmedel är känd för att minska androgennivåerna väcker detta frågor om effektiviteten av att förskriva p-piller till FHA-patienter som också lider av hypoandrogenemi i samband med AN för att undvika ytterligare benförlust. Om beteendeförändringar inte är framgångsrika rekommenderas transdermalt östrogen med cykliskt oralt gestagen, eftersom denna kombination inte förändrar utsöndringen av IGF-1 . Östrogener kan också förskrivas från fall till fall beroende på patientens mål och förväntningar med avseende på terapeutiska resultat och risker för ytterligare benförlust. Dessa läkemedel, som kan inkludera konjugerat östrogen , mikroniserat östradiol och transdermalt östrogen kan vara inblandade för att förhindra ytterligare benförlust och kan administreras transdermalt eller oralt. Rekombinant bisköldkörtelhormon 1-34 (rPTH) kan användas i sällsynta fall av vuxna med FHA vars BMD är extremt låg eller uppvisar försenad frakturläkning.
Anovulatorisk infertilitet
Efter en fullständig fertilitetsundersökning är den första behandlingslinjen för anovulatorisk infertilitet sekundärt till FHA pulserande exogen GnRH följt av gonadotropinbehandling och induktion av ägglossning när GnRH inte är tillgänglig. denna terapi rekommenderas för att undvika multipel graviditet och allvarligt ovariellt hyperstimuleringssyndrom . Specifikt hos patienter där förändringar i träningsintensitet eller förändringar i kosten inte återställer eumenorré, kan ägglossning induceras med klomifencitrat . Emellertid bör induktion av ägglossning av klomifencitrat begränsas till patienter med ett BMI ≥18,5 kg/m 2 på grund av de ökade riskerna förknippade med lägre BMI inklusive fosterförlust, liten för graviditetsålder (SGA), för tidigt värkarbete och förlossning Kejsarsnitt . Klomifencitrat eller letrozol kan också användas för att inducera follikelutveckling när de endogena östrogennivåerna är låga. Det har visat sig att tonåringar med FHA som visar sig vara lågresponderande på klomifen inte nödvändigtvis har en dålig prognos med avseende på framtida menstruationer eller fertilitet. Trots en växande mängd forskning rekommenderas ännu inte leptin- och kisspeptinterapier för behandling av infertilitet.
Psykologisk bedömning
Patienter med FHA bör screenas för förekomst av modifierbara axel I (humör) eller modifierade axel II (personlighet) störningar och hänvisas till lämplig psykiatrisk vård där de kan få psykologiskt stöd, såsom KBT . Detta är särskilt sant när psykologiska störningar (t.ex. anorexia nervosa ) förekommer tillsammans med amenorré genom associerade beteenden som hypermotion och restriktivt ätande; i många av dessa fall kan återhämtning kräva att KBT ändrar attityden hos patienter som uppvisar onormala beteenden relaterat till kost, kroppsuppfattning, träning och/eller stresshantering. KBT kan bli ett nödvändigt övervägande för denna grupp patienter när allmän utbildning om hälsoriskerna förknippade med långvarig FHA inte motiverar en förändring i beteende. Beteendeförändringar som leder till en reversering av amenorré kan samtidigt minska kortisolnivåerna och återställa ovariefunktionen. Det postuleras också att metabola och neuroendokrina avvikelser kan korrigeras med beteendeförändringar. Studier har visat att i jämförelse med kontrollgrupper hade FHA-patienter som får KBT en ökad förmåga att återställa ägglossningsstatus och förbättra nivåerna av leptin , TSH och kortisol . Således kan stressreduktion genom KBT korrigera de metabola och neuroendokrina defekterna av energibrist oberoende av direkt viktökning.