Fostriecin
 | |
| Identifierare | |
|---|---|
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C19H27O9P _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 430,390 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Fostriecin är en naturprodukt härledd av typ I polyketidsyntas (PKS) , ursprungligen isolerad från jordbakterien Streptomyces pulveraceus . Den tillhör en klass av naturliga produkter som karakteristiskt innehåller en fosfatester, en α,β-omättad laktam och en konjugerad linjär dien- eller trienkedja framställd av Streptomyces . Denna klass inkluderar strukturellt besläktade föreningar cytostatin och foslaktomycin . Fostriecin är en känd potent och selektiv hämmare av protein serin / treonin fosfataser , såväl som DNA-topoisomeras II . På grund av dess aktivitet mot proteinfosfataserna PP2A och PP4 (IC50 1,5 nM respektive 3,0 nM) som spelar en viktig roll i celltillväxt , celldelning och signaltransduktion , undersöktes fostriecin för dess antitumöraktivitet in vivo och visades in vitro aktivitet mot leukemi , lungcancer , bröstcancer och äggstockscancer . Denna aktivitet tros bero på PP2A:s antagna roll i att reglera apoptos av celler genom att aktivera cytotoxiska T-lymfocyter och naturliga mördarceller involverade i tumörövervakning, tillsammans med transkription och replikation av humant immunbristvirus-1 (HIV-1).
Biosyntes
Genklustret för fostriecin består av 21 öppna läsramar (ORF) som kodar för sex modulära typ I- polyketidsyntaser och sju skräddarsydda enzymer . Dessa enzymer inom fos- genen har nomenklaturen FosA-FosM , även om inte alla används i biosyntesen av målmolekylen . De sex modulära PKS som kodas i FosA-FosF ger upphov till en laddningsmodul, åtta förlängningsmoduler och en tioesterasdomän .
Konventionell polyketidsyntasväg
Laddningsmodulen startar biosyntesvägen genom att binda till en acylgrupp av acylbärarproteinet (ACP). Denna startenhet förs sedan till modul 1 där en malonylgrupp adderas av malonyl-CoA följt av att β-karbonyl får reduceras till en hydroxylgrupp av ett ketoreduktas (KR) enzym som sedan genomgår dehydrering till en transdubbelbindning av ett dehydratasenzym (DH). I denna första modul finns ett enoylreduktasenzym (ER), men det är inaktivt. Denna kedja går sedan igenom ytterligare två förlängningar i modul 2 och modul 3 som liknar modul 1, bara de resulterar i cis- dubbelbindningar vid sina respektive β-kol . Den nu 8-kolskedjan går sedan igenom ytterligare en förlängning av malonyl-CoA i modul 4, följt av en reduktion med en KR-domän. I modul 5 utförs en förlängning av metylmalonyl-CoA där kedjan genomgår ytterligare en reduktion till en hydroxylgrupp. Polyketidmellanprodukten förs sedan vidare till modul 6 där ytterligare en malonyl-CoA laddas, och här bildar en reduktion, sedan dehydrering av β-kolet den slutliga dubbelbindningen i den linjära kedjan. Den växande kedjan är nästan fullständigt syntetiserad vid denna punkt och tas genom två förlängningar av 2 kol i modulerna 7 och 8, som var och en innehåller KR för att producera de sista två hydroxylgrupperna i alkylkedjan. Den linjära kolkedjan är nu helt syntetiserad och hydrolyserad från ACP av en tioesterasdomän (TE) för att genomgå postsyntetiska skräddarsydda steg.
Postsyntetisk skräddarsydd
De postsyntetiska skräddarsydda enzymerna för produktion av fostriecin lägger till de fyra funktionaliteterna som ursprungligen inte ingick i den linjära molekylens PKS-väg. Dessa enzymer inkluderar två cytokrom P450- enzymer (FosJ och FosK), ett homoserinkinas (FosH) och ett NAD-beroende epimeras /dehydratasfamiljeprotein (FosM). Det första steget efter tioesterasdomänen, som bildar en sexledad laktonring , är oxidationen vid C8 av FosJ, följt av en fosforylering vid C9 av FosH. Detta följs sedan av en oxidation vid det terminala kolet av FosK, och slutligen ger en förlust av malonsyra av FosM den önskade naturliga produkten.
- ^ a b c d e f g h i j k l m Kong R, Liu X, Su C, Ma C, Qiu R, Tang L (januari 2013). "Belysning av det biosyntetiska genklustret och post-PKS-modifieringsmekanismen för fostriecin i Streptomyces pulveraceus" . Kemi & biologi . 20 (1): 45–54. doi : 10.1016/j.chembiol.2012.10.018 . PMID 23352138 .
- ^ a b c Lewy DS, Gauss CM, Soenen DR, Boger DL (november 2002). "Fostriecin: kemi och biologi". Aktuell medicinsk kemi . 9 (22): 2005–32. doi : 10.2174/0929867023368809 . PMID 12369868 .
- ^ Amemiya M, Ueno M, Osono M, Masuda T, Kinoshita N, Nishida C, Hamada M, Ishizuka M, Takeuchi T (maj 1994). "Cytostatin, en ny hämmare av celladhesion till komponenter i extracellulär matris producerad av Streptomyces sp. MJ654-NF4. I. Taxonomi, fermentering, isolering och biologiska aktiviteter" . Journal of Antibiotics . 47 (5): 536–40. doi : 10.7164/antibiotics.47.536 . PMID 8040050 .
- ^ Hokanson GC, franska JC (februari 1985). "Nya antitumörmedel CI-920, PD 113 270 och PD 113 271. 3. Strukturbestämning". The Journal of Organic Chemistry . 50 (4): 462–466. doi : 10.1021/jo00204a007 .
- ^ Hotz, MA; Del Bino, G.; Lassota, P.; Traganos, F.; Darzynkiewicz, Z. (1992). "Cytostatiska och cytotoxiska effekter av fostriecin på humana promyelocytiska HL-60 och lymfocytiska MOLT-4 leukemiceller". Cancerforskning . 52 (6): 1530–5. PMID 1540962 .
- ^ a b Walsh AH, Cheng A, Honkanen RE (oktober 1997). "Fostriecin, ett antitumörantibiotikum med hämmande aktivitet mot serin/treoninproteinfosfataser typ 1 (PP1) och 2A (PP2A), är mycket selektivt för PP2A". FEBS Bokstäver . 416 (3): 230–4. doi : 10.1016/s0014-5793(97)01210-6 . PMID 9373158 . S2CID 1925360 .
- ^ de Jong RS, Mulder NH, Uges DR, Sleijfer DT, Höppener FJ, Groen HJ, Willemse PH, van der Graaf WT, de Vries EG (februari 1999). "Fas I och farmakokinetisk studie av den katalytiska topoisomeras II-hämmaren fostriecin" . British Journal of Cancer . 79 (5–6): 882–7. doi : 10.1038/sj.bjc.6690141 . PMC 2362650 . PMID 10070885 .
- ^ Palaniappan N, Kim BS, Sekiyama Y, Osada H, Reynolds KA (september 2003). "Förbättring och selektiv produktion av foslaktomycin B, en proteinfosfatas IIa-hämmare, genom identifiering och konstruktion av motsvarande biosyntetiska genkluster" . Journal of Biological Chemistry . 278 (37): 35552–7. doi : 10.1074/jbc.M305082200 . PMID 12819191 .
- ^ Boger DL, Ichikawa S, Zhong W (maj 2001). "Total syntes av Fostriecin (CI-920)". Journal of the American Chemical Society . 123 (18): 4161–4167. doi : 10.1021/ja010195q . PMID 11457179 .
- ^ Armstrong SC, Gao W, Lane JR, Ganote CE (januari 1998). "Proteinfosfatashämmare calyculin A och fostriecin skyddar kaninkardiomyocyter vid sen ischemi". Journal of Molecular and Cellular Cardiology . 30 (1): 61–73. doi : 10.1006/jmcc.1997.0572 . PMID 9500865 .
- ^ Weinbrenner C, Baines CP, Liu GS, Armstrong SC, Ganote CE, Walsh AH, Honkanen RE, Cohen MV, Downey JM (september 1998). "Fostriecin, en hämmare av proteinfosfatas 2A, begränsar myokardinfarktens storlek även när det administreras efter uppkomsten av ischemi. " Cirkulation . 98 (9): 899–905. doi : 10.1161/01.CIR.98.9.899 . PMID 9738645 .
- ^ Armstrong SC, Kao R, Gao W, Shivell LC, Downey JM, Honkanen RE, Ganote CE (november 1997). "Jämförelse av in vitro förkonditioneringssvar av isolerade kardiomyocyter från gris och kanin: effekter av en proteinfosfatasinhibitor, fostriecin". Journal of Molecular and Cellular Cardiology . 29 (11): 3009–24. doi : 10.1006/jmcc.1997.0507 . PMID 9405176 .
- ^ Faulkner NE, Lane BR, Bock PJ, Markovitz DM (februari 2003). "Proteinfosfatas 2A ökar aktiveringen av humant immunbristvirus typ 1 av forbolmyristatacetat" . Journal of Virology . 77 (3): 2276–81. doi : 10.1128/jvi.77.3.2276-2281.2003 . PMC 140936 . PMID 12525665 .
- ^ a b Liu XJ, Kong RX, Niu MS, Qiu RG, Tang L (april 2013). "Identifiering av post-polyketidsyntasmodifieringsenzymer för fostriecinbiosyntes i Streptomyces pulveraceus". Journal of Natural Products . 76 (4): 524–9. doi : 10.1021/np300667r . PMID 23586868 .