Duarte galaktosemi

Duarte galaktosemi
Andra namn Duarte variant galaktosemi , DG eller biokemisk variant galaktosemi )
Leloir pathway cropped.jpg
Leloirs metaboliska väg: Galaktos-1Puridylyltransferas (GALT, röd font) är det mellersta enzymet i Leloirs väg för galaktosmetabolism.

Duarte galaktosemi är ett ärftligt tillstånd associerat med minskad förmåga att metabolisera galaktos på grund av en partiell brist på enzymet galaktos-1-fosfat uridylyltransferas . DG skiljer sig från klassisk galaktosemi genom att patienter med Duarte galaktosemi har partiell GALT-brist medan patienter med klassisk galaktosemi har fullständig eller nästan fullständig GALT-brist. Duarte galaktosemi (DG) är mycket vanligare än klassisk galaktosemi, och beräknas drabba närmare en av 4 000 spädbarn födda i USA. Historiskt sett har de flesta vårdpersonal ansett DG vara kliniskt mild baserat på pilotstudier och anekdotiska erfarenheter, och 2019 bekräftade en stor studie att barn med DG inte löper ökad risk för utvecklingsproblem jämfört med barn som inte har DG. På grund av regionala variationer i för screening av nyfödda (NBS) identifieras vissa spädbarn med DG av NBS men andra inte.

Symtom och tecken

Spädbarn med DG visar ofta biokemiska skillnader från spädbarn som inte har DG, särskilt om de utsätts för mjölk, men kanske inte visar några akuta eller utvecklingsmässiga symtom. Specifikt när spädbarn med DG exponeras för höga nivåer av galaktos i kosten, ett socker som är rikligt i bröstmjölk, mjölkersättning och de flesta mejeriprodukter, kan spädbarn med DG visa förhöjda nivåer av galaktos och galaktosmetaboliter såsom galaktos-1-fosfat (Gal-1P) och galaktitol i blod respektive urin. Liksom många spädbarn som inte har DG, kan vissa spädbarn med DG också visa akuta symtom på mjölkkänslighet, såsom gulsot eller kräkningar, efter exponering för mjölk, men dessa symtom kan återspegla barnets känslighet för andra mjölkkomponenter än galaktos, och löser sig vanligtvis snabbt när barnet går över till en diet som inte innehåller mejeriprodukter, såsom sojaformel. En stor studie av utvecklingsresultat hos 6- till 12-åriga barn med Duarte galaktosemi publicerad 2019 visade att barn med DG inte visar ökad förekomst av utvecklingsproblem i förhållande till barn som inte har DG. Detta tyder på att om ett barn med GD visar utvecklingsproblem bör andra möjliga orsaker undersökas.

Orsak

Duarte Galactosemi Inheritance : Ovanstående figur visar det autosomala recessiva sättet för DG-arv.

Duarte galaktosemi ärvs som en mendelsk autosomal recessiv egenskap . Ett barn med DG bär på två olika typer av GALT- alleler, en ärvd från varje förälder. En av dessa GALT- alleler, G-allelen, bär på en mutation som allvarligt hämmar funktionen hos det kodade GALT-enzymet. Den andra GALT -allelen, som kallas D- eller D2-allelen, bär på mutationer som delvis äventyrar uttrycket och förändrar vissa biokemiska egenskaper hos det kodade GALT-enzymet. Tillsammans producerar G- och D-allelerna endast cirka 25 % av den normala nivån av GALT-enzymaktivitet som finns hos en person med två normala (N) GALT- alleler. Båda föräldrarna till ett barn med DG anses bärare av GALT- variantalleler. En förälder bär G-allelen och den andra bär D-allelen. Genotyperna för dessa föräldrar skulle skrivas GN respektive DN. Utan uppföljningstest av föräldrarna går det inte att veta vilken förälder som bidrog med vilken GALT -allel till ett barn med DG. Liksom andra autosomala recessiva tillstånd är återfallsrisken för GD 1 av 4, vilket innebär att för varje efterföljande barn som föds av föräldrar som redan har ett barn med GD finns det en chans på 1 på 4 att det nya barnet också kommer att ha GD (Figur 2) . I sällsynta fall kan en förälder faktiskt ha DG, medan den andra föräldern är bärare av en G-allel (GN). För dessa par finns det en 1 av 4 risk för återfall för DG och även en 1 av 4 risk för varje graviditet att det nya barnet kommer att få klassisk galaktosemi (GG). I extremt sällsynta fall kan en GALT- genmutation uppstå de novo , så att endast en förälder är bärare; dock har endast ett fall av detta rapporterats i litteraturen för galaktosemi.

Diagnos

Spädbarn med DG diagnostiseras i allmänhet som uppföljning av ett positivt nyföddscreeningsresultat (NBS) för galaktosemi. Specifikt kan torkade blodfläckar som samlats in för NBS från spädbarn med DG visa låg (men i allmänhet icke-noll) GALT-enzymaktivitet, förhöjda galaktosmetabolitnivåer eller båda. DG kan också identifieras genom genetisk testning.

Observera att inte alla NBS-tester för galaktosemi är utformade för att upptäcka DG så spädbarn med DG födda i en jurisdiktion kan upptäckas medan de som är födda i en annan inte gör det. Till exempel kontrollerar alla stater i USA för klassisk galaktosemi i sin NBS-panel, men vissa stater har lägre gränsvärden för GALT-enzymaktivitet än andra. NBS i stater med en låg GALT-gränsnivå upptäcker fortfarande klassisk galaktosemi, men kommer sannolikt att missa många spädbarn med DG. I dessa stater kan ett normalt NBS-resultat för galaktosemi inte vara informativt om ett spädbarns DG-status.

De flesta spädbarn med DG som flaggas av ett positivt NBS-resultat för galaktosemi får sin diagnos bekräftad i en uppföljande utvärdering. Differentialdiagnosen för ett positivt nyföddscreeningsresultat för galaktosemi, särskilt om det baseras på galaktosmetabolitnivåer, inkluderar: klassisk galaktosemi, klinisk variant av galaktosemi, DG, GALE ( epimeras) brist , GALK (galaktokinas) brist eller ett falskt positivt resultat. Det finns också andra sällsynta tillstånd, såsom portosystemisk venös shunting och leverarteriovenösa missbildningar, eller Fanconi-Bickels syndrom (GSDXI) som kan leda till förhöjd galaktos i blodet eller uringalaktitol, vilket potentiellt kan utlösa en initial misstanke om galaktosemi. Om NBS-resultatet endast baseras på GALT-aktivitet och inte på metabolitnivåer, skulle differentialdiagnosen inkludera klassisk galaktosemi, klinisk variant av galaktosemi, DG och falskt positiv.

Förvaltning

Historiskt sett har det inte funnits någon allmänt accepterad standard för vård av spädbarn med GD. För närvarande rekommenderar vissa vårdgivare partiell till fullständig begränsning av mjölk och andra livsmedel med hög galaktoshalt för spädbarn med DG; andra gör det inte. Eftersom barn med DG utvecklar ökad tolerans för galaktos i kosten när de växer, rekommenderar få vårdgivare kostbegränsning av galaktos efter tidig barndom. Ett reviderat perspektiv på klinisk vård för spädbarn med Duarte-galaktosemi publicerades 2019.

Skälen till att INTE begränsa mjölkexponeringen för spädbarn med DG : Sjukvårdsgivare som inte rekommenderar dietrestriktioner för mjölk för spädbarn med DG anser generellt att DG saknar klinisk betydelse – vilket innebär att de flesta spädbarn och barn med DG verkar klara sig kliniskt bra. En stor studie som rapporterades 2019 stödde denna slutsats. Vidare kan dessa leverantörer vara emot att avbryta eller minska amningen när det inte finns några tydliga bevis för att det är kontraindicerat. Dessa leverantörer kan hävda att de erkända hälsofördelarna med amning överväger de potentiella riskerna med ännu okända negativa effekter av fortsatt mjölkexponering för dessa spädbarn. För spädbarn med DG som fortsätter att dricka mjölk rekommenderar vissa läkare att blodgalaktos-1-fosfat (Gal-1P) eller uringalaktitol kontrolleras igen vid 12 månaders ålder för att säkerställa att dessa metabolitnivåer normaliseras.

Bakgrunden till att begränsa mjölkexponering av spädbarn med DG : Sjukvårdsgivare som rekommenderar partiell eller fullständig dietrestriktion av mjölk för spädbarn med DG citerar i allmänhet oro över de okända långsiktiga konsekvenserna av onormalt förhöjda galaktosmetaboliter i ett litet barns blod och vävnader. Spädbarn med DG som fortsätter att dricka mjölk ackumulerar samma uppsättning onormala galaktosmetaboliter som ses hos spädbarn med klassisk galaktosemi – t.ex. galaktos, Gal-1P, galaktonat och galaktitol – men i mindre utsträckning. Även om det förblir oklart om någon av dessa metaboliter bidrar till de långsiktiga utvecklingskomplikationer som upplevs av så många äldre barn med klassisk galaktosemi, tjänar den teoretiska möjligheten att de kan orsaka problem hos barn med DG till att motivera vissa vårdgivare att rekommendera kostrestriktioner för galaktos. för spädbarn med GD. Att byta ett spädbarn med DG från mjölk eller mjölkersättning (hög galaktos) till en formel med låg galaktos normaliserar snabbt deras galaktosmetaboliter. Detta tillvägagångssätt anses vara potentiellt förebyggande snarare än känsligt för symtom. Naturligtvis, om en bebis med DG, som vilken annan bebis som helst, visar akuta tecken på mjölkkänslighet, då skulle byte av barnet till en mjölkersättning utan mjölk vara känsligt för dessa akuta symtom.

Om en bebis med DG byter till en diet med låg galaktos på grund av oro för förhöjda galaktosmetaboliter, kan vårdgivaren rekommendera en galaktosutmaning för att omvärdera galaktostoleransen innan den restriktiva dieten avbryts. De flesta spädbarn eller småbarn med DG som följs av en metabol specialist skrivs ut från uppföljning efter en framgångsrik galaktosutmaning.

Vad är en galaktosutmaning? Målet med en galaktosutmaning är att lära sig om ett barn kan metabolisera galaktos i kosten tillräckligt för att förhindra onormal ackumulering av galaktosmetaboliter, vanligtvis mätt som Gal-1P i blodet eller galaktitol i urinen. För spädbarn med DG som visade förhöjda galaktosmetaboliter vid diagnos kan detta test användas för att se om barnets förmåga att bearbeta galaktos har förbättrats.

Till exempel, för att testa galaktosmetabolism, mäts en baslinjenivå av Gal-1P medan barnet går på en galaktosbegränsad diet. Om nivån ligger inom det normala intervallet (t.ex. <1,0 mg/dL), rekommenderas föräldern/vårdnadshavaren att utmana sitt barn med galaktos i kosten – vilket innebär att ge barnet en diet som innehåller normala nivåer av mjölk och mejeriprodukter i 2–4 veckor . Omedelbart efter den tiden tas ytterligare ett blodprov och analyseras för Gal-1P-nivå. Om detta andra resultat fortfarande ligger inom det normala intervallet, sägs barnet ha klarat sin galaktosutmaning, och dietrestriktioner för galaktos lindras vanligtvis eller avbryts. Om det andra testet visar förhöjda Gal-1P-nivåer kan föräldern/vårdnadshavaren uppmanas att återuppta galaktosrestriktionen för barnet, och utmaningen kan upprepas efter några månader.

Prognos

Fram till nyligen var mycket lite känt om resultat i GD efter tidig barndom. Detta berodde på att många spädbarn med DG föddes i stater där de inte diagnostiserades av NBS, och av de som fick diagnosen skrevs de flesta ut från metabolisk uppföljning som småbarn. Det var därför oklart om äldre barn med DG löpte ökad risk för långvariga utvecklingsproblem, och även oklart om långsiktiga utvecklingsresultat i DG kan modifieras av exponering för mjölk under det första levnadsåret. Notera att för tidig ovarieinsufficiens, ett vanligt resultat bland flickor och kvinnor med klassisk galaktosemi, kontrollerades av hormonstudier av flickor med DG och visade sig inte vara ett problem.

Tidigare forskning om utvecklingsresultat för barn med GD : Fyra studier av utvecklingsresultat för barn med GD har publicerats.

  • Den första rapporten som publicerades 2008 var en pilotstudie som tittade på biokemiska markörer och utvecklingsresultat hos en grupp av 28 småbarn och småbarn med DG, av vilka några hade druckit mjölk genom spädbarnsåldern och några hade druckit mjölk med låg galaktoshalt. Författarna fann att galaktosmetaboliter var signifikant förhöjda hos spädbarn som drack mjölk jämfört med de som drack låg-galaktos formel. Alla barn fick dock poäng inom det normala intervallet på standardiserade tester av barns utveckling.
  • Den andra studien som publicerades 2009 tittade på 3-10-åringar som bor i Atlanta-området och frågade om barn som diagnostiserats som nyfödda med DG i denna grupp var mer benägna än den allmänna befolkningen att få specialpedagogisk service i skolan. Svaret var ja. Närmare bestämt hade 5 av de 59 barnen med GD i denna grupp fått specialpedagogiska tjänster för tal/språk; denna andel var högre än vad som rapporterades för lokalbefolkningen.
  • Den tredje rapporten, som publicerades 2015, var en mycket liten pilotstudie som involverade direkta bedömningar av 15 barn, alla i åldrarna 6–11 år; 15 hade GD och 5 inte. Barn i GD-gruppen visade långsammare auditiv bearbetning än kontrollgruppen. GD-gruppen visade också några små skillnader i auditivt minne, receptivt språk/lyssningsförmåga, social-emotionell funktion, balans och finmotorisk koordination.
  • Den slutliga rapporten om utvecklingsresultat för barn med Duarte-galaktosemi publicerad 2019, tittade på 350 barn i åldrarna 6–12 år gamla: 206 med GD och 144 kontroller. Av barnen med DG drack cirka 40 % mjölk som spädbarn och cirka 60 % drack mjölkersättning med låg galaktoshalt. Forskarna genomförde direkta bedömningar i 5 utvecklingsdomäner för alla barn, vilket gav 73 resultatpoäng som testades för eventuell associering med GD. "Top 10"-resultaten testades också för eventuellt samband med mjölkexponering bland studiedeltagare med DG. Resultaten visade tydligt att det inte fanns någon signifikant association av poäng för något av de utvecklingsresultat som testades med GD-status. Resultaten visade inte heller något signifikant samband mellan resultat för testade resultat med exponering för mjölk i spädbarnsåldern bland barn med DG i studien. Till studiens gränser visar dessa resultat att barn med DG inte löper ökad risk för utvecklingsproblem och att mjölkexponering i spädbarnsåldern inte leder till utvecklingsproblem senare i barndomen.

Epidemiologi

Prevalensen av GD i USA (USA) kan endast uppskattas eftersom det inte finns någon sann befolkningsövervakning för detta tillstånd. Skillnader i NBS-metoder resulterar i mycket olika detektionshastigheter i olika tillstånd. Till exempel, i vissa delstater i USA, upptäcks DG av NBS hos upp till 1 av 3500 spädbarn som screenas, medan det i andra stater i princip inte upptäcks. DG-prevalensen i USA:s befolkning uppskattas till cirka 1 av 4 000, vilket är mer än 10 gånger förekomsten av klassisk galaktosemi. Observera att på grund av olika allelfrekvenser för G- och D2 GALT -alleler i olika mänskliga populationer, finns DG främst bland spädbarn av europeisk härkomst och endast mycket sällan bland spädbarn av afrikansk eller asiatisk härkomst.

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m   Fridovich-Keil, J., et al., Duarte Variant Galactosemia, i GeneReviews, R. Pagon, et al., Editors. 2014, University of Washington, Seattle. Recension. PMID 25473725
  2. ^ a b Berry, G., Classic Galactosemia och Clinical Variant Galactosemia , i GeneReviews, R. Pagon, et al., Redaktörer. 2014, University of Washington, Seattle. Recension.
  3. ^ a b c d   Carlock, G., Fischer, ST, Lynch, ME, Potter, NL, Coles, CD, Epstein, MP, ... & Wilson, E., Developmental outcomes in Duarte galactosemia. 2018 Pediatrics, doi: 10.1542/peds.2018-2516. PMID 30593450
  4. ^ a b c   Pyhtila, BM, et al., Nyföddscreening för galaktosemi i USA: se tillbaka, se sig omkring och se framåt. JIMD Rep, 2015. 15: sid. 79-93. Recension. PMID 24718839
  5. ^   Van Calcar SC, Bernstein LE, Rohr FJ, Scaman CH, Yannicelli S, Berry GT. En omvärdering av livslång allvarlig galaktosrestriktion för näringshantering av klassisk galaktosemi. Mol Genet Metab. 2014 jul;112(3):191-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2014.04.004. Epub 2014 2 maj. Recension. PMID 24857409
  6. ^ Tran, TT, et al., En De Novo-variant i Galactose-1-P Uridylyltransferase (GALT) som leder till klassisk galaktosemi. JIMD Rep, 2015. 19: sid. 1-6
  7. ^   Nishimura Y, Tajima G, Dwi Bahagia A, Sakamoto A, Ono H, Sakura N, Naito K, Hamakawa M, Yoshii C, Kubota M, Kobayashi K, Saheki T. Differentialdiagnos av neonatal mild hypergalaktosemi upptäckt genom massscreening: klinisk betydelsen av portvensavbildning. J Inherit Metab Dis. 2004;27(1):11-8. PMID 14970742
  8. ^ a b c Fernhoff, PM, Duarte galaktosemi: hur söt är den? Clin Chem, 2010. 56(7): sid. 1045-6.
  9. ^   McCandless, SE, 2019. Svara på en fråga äldre än de flesta barnläkare: Vad ska man göra åt Duarte Variant Galaktosemi. Pediatrik, 143(1). doi: 10.1542/peds.2018-3292 PMID 30593448
  10. ^ a b   Ficicioglu, C., et al., Övervakning av biokemisk status hos barn med Duarte-galaktosemi: användbarheten av galaktos, galaktitol, galaktonat och galaktos 1-fosfat. Clin Chem, 2010. 56(7): sid. 1177-82. PMID 20489133
  11. ^   Badik, JR, et al., Ovarial funktion i Duarte galactosemia. Fertil Steril, 2011. 96(2): sid. 469-473 el. PMID 21719007
  12. ^ a b Ficicioglu, C., et al., Duarte (DG) galaktosemi: en pilotstudie av biokemisk och neurodevelopmental bedömning hos barn som upptäcks av nyföddscreening. Mol Genet Metab, 2008. 95(4): sid. 206-12.
  13. ^   Powell KK, Van Naarden Braun K, Singh RH, Shapira SK, Olney RS, Yeargin-Allsopp M. Långsiktiga problem med tal och språkutveckling bland barn med Duarte galaktosemi. Genet Med. 2009 dec;11(12):874-9. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181c0c38d. PMID 19904210
  14. ^   Lynch ME, Potter NL, Coles CD, Fridovich-Keil JL. Utvecklingsresultat av barn i skolåldern med Duarte Galaktosemi: En pilotstudie. JIMD Rep. 2015;19:75-84. doi: 10.1007/8904_2014_370. Epub 2015 15 februari. PMID 25681083
  15. ^ Carney et al. Ursprung, distribution och uttryck av Duarte-2 (D2) allelen av galaktos-1-fosfat uridylyltransferas. Hum Mol Genet. 2009 maj 1;18(9):1624-32. doi: 10.1093/hmg/ddp080. Epub 2009 18 februari.

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Duarte_galactosemia&oldid=1100633041 "