Djurmodell av schizofreni

Laboratorieråttor används i vissa djurmodeller av schizofreni.

Forskning om den psykiska störningen schizofreni involverar flera djurmodeller som ett verktyg, inklusive i det prekliniska stadiet av läkemedelsutveckling .

Flera modeller simulerar schizofrenidefekter. Dessa passar in i fyra grundläggande kategorier: farmakologiska modeller, utvecklingsmodeller, lesionsmodeller och genetiska modeller. Historiskt sett farmakologiska eller läkemedelsinducerade modeller de mest använda. Dessa involverar manipulation av olika neurotransmittorsystem , inklusive dopamin , glutamat , serotonin och GABA . Lesionsmodeller , där ett område av ett djurs hjärna är skadat, uppstod från teorier om att schizofreni involverar neurodegeneration och att problem under neuroutveckling orsakar sjukdomen. Gnagarmodeller av schizofreni uppvisar för det mesta symtom som är analoga med de positiva symptomen på schizofreni, med vissa modeller som också har symtom som liknar de negativa symptomen . Djur som används som modeller för schizofreni inkluderar råttor , möss och primater .

Användningar och begränsningar

Modellering av schizofreni hos djur kan sträcka sig från försök att imitera hela omfattningen av symtom som finns vid schizofreni, till mer specifik modellering som undersöker effektiviteten av antipsykotiska läkemedel . Varje ytterlighet har sina begränsningar, med helsyndromsmodellering som ofta misslyckas på grund av schizofrenis komplexitet och heterogena natur, och antipsykotisk specifik modellering är ofta inte användbar för att upptäcka läkemedel med unika verkningsmekanismer. Att utveckla modeller baserade på ett särskilt tecken eller symptom på schizofreni har varit ett tillvägagångssätt. Detta tillvägagångssätt har fördelen att resultaten är mer sannolikt giltiga över artgränsen.

För att en djurmodell ska vara användbar vid utveckling av behandlingar måste resultat från djurmodellen översättas till resultat hos patienten med schizofreni, detta kallas modellens validitet. Kriterier för att bedöma giltigheten av djurmodeller av schizofreni inkluderar ansiktsvaliditet , konstruktionsvaliditet och prediktiv validitet . Även om ingen djurmodell helt kan omfatta alla aspekter av schizofreni, har framsteg gjorts när det gäller att använda djur för att modellera schizofreni och dess förhållande till andra psykiska störningar, såsom beroende .

Fenotyp

Giltigheten av en djurmodell av schizofreni kan mätas med hjälp av flera beteendemässiga, cellulära och anatomiska egenskaper ( modellens fenotyp ).

Beteendeegenskaper

Prepulse inhibition: Prepulse inhibition (PPI) är hämningen av svaret på ett uppseendeväckande stimulus när stimulansen föregås av en svagare stimulus. Avvikelser i PPI ses hos patienter med schizofreni.
Latent hämning: Anomalier i latent hämning har kopplats till schizofreni vid akuta händelser. vid latent hämning minskar frekvent presentation av ett stimulus den hastighet med vilken stimulansen ger mening.
Paired click gating: I Paired-click gating eller P50 gating ger ett klick som snabbt följer ett tidigare klick en reducerad respons. Denna gating är reducerad hos schizofrenipatienter i förhållande till normala patienter.
Socialt tillbakadragande: Ett av de negativa symptomen på schizofreni är socialt tillbakadragande, detta har modellerats av socialt isolerande djur.
Rörelseegenskaper: Vissa rörelseförändringar, inklusive stereotypi , används för att testa giltigheten av djurmodeller. Rörelsefel finns ofta hos patienter med schizofreni.

Andra egenskaper

Kortikal volym: Minskad volym av den prefrontala cortex är en anatomisk egenskap hos schizofrenipatienter som används för att testa giltigheten av djurmodeller.
NMDA-receptorgenexpression: Variationer i uttrycket av NR _2B- och NR ₁ -subenheterna av NMDA-receptorn används för att testa utvecklingsbaserade djurmodeller.
Dopaminfrisättning: Neuroimagingstudier på patienter med schizofreni har funnit ökad dopaminfrisättning efter behandling med amfetamin jämfört med normala kontroller.

Farmakologiska modeller

Dopamin

Dopaminvägar och associerade hjärnregioner. (VTA är det ventrala tegmentala området .)

I dopaminhypotesen schizofreni antogs schizofreni vara orsakad av störd dopaminneurotransmission. Dopamin är en monoamin neurotransmittor som är involverad i andra sjukdomar, såsom Parkinsons sjukdom . Det finns bevis för ökad aktivitet av den mesolimbiska vägen , en dopaminerg väg, hos schizofrenipatienter. Detta kommer från upptäckten av ökade L-DOPA-dekarboxylasnivåer i hjärnan hos dessa patienter. L-DOPA dekarboxylas är ett enzym som omvandlar L-DOPA till dopamin genom att ta bort en karboxylgrupp . Djurmodeller producerades först för schizofreni genom att förändra det dopaminerga systemet med hjälp av droger.

Ihållande behandling av gnagare med amfetaminmodeller visar symtom på schizofreni inklusive hyperaktivitet, bestående prepulshämningsavvikelser och kognitiva avvikelser associerade med den prefrontala cortex inklusive uppmärksamhetsbrist. Varken negativa symtom, såsom problem med social interaktion, eller hippocampus-relaterade brister observeras i amfetamingnagarmodeller. Antipsykotika klozapin och haloperidol vänder effekterna av amfetamin på uppmärksamhet hos råttor.

Glutamat

Glutamat är den mest förekommande excitatoriska signalsubstansen i nervsystemet hos ryggradsdjur . Bevis för inblandning av glutamat i schizofreni inkluderar analoga symtom som produceras av glutamat NMDA-receptorantagonister såsom fencyklidin ( PCP) och ketamin . PCP är en icke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist som producerar hallucinationer och vanföreställningar hos normala försökspersoner. I råttmodeller ses störd kognition, brister i social interaktion, rörelseanomalier och prepulsinhiberingsbrist vid akut administrering av PCP. Bevis på att ihållande PCP-användning och missbruk hos människor resulterar i bestående underskott utöver behandlingsperioden har lett till förslaget att denna behandling hos gnagare kan vara en mer exakt modell av schizofreni än akut administrering. Ett antal protokoll för kroniska PCP-djurmodeller har utvecklats, med olika effekter. Effekterna av vissa, men inte alla, protokoll kan vändas genom behandling med antipsykotika. I en primatmodell visade sig PCP inducera kognitiva försämringar som vänds med klozapin.

Serotonin

Serotonin är en monoaminneurotransmittor som har associerats med schizofreni. De psykedeliska läkemedelsklasserna indolaminer och fenetylaminer kan påverka serotoninerga 5-HT2A _- receptorer . LSD , en indolamin, påverkar skrämselvanning och prepulsinhibering av skrämsel, som är indikatorer på mänsklig schizofreni.

GABA

Gamma-aminosmörsyra (GABA) är en viktig hämmande signalsubstans. Det GABAergiska systemet kan vara involverat i schizofreni på grund av dess interaktioner med det dopaminerga systemet. Picrotoxin , en antagonist för GABAA _- receptorn , producerar prepulsinhibering av skrämsel hos råttor. Haloperidol , ett antipsykotiskt läkemedel, minskar denna effekt.

Lesioner

Studier av de neuroutvecklingsmässiga och neurodegenerativa aspekterna av schizofreni har lett till användningen av lesionsmodeller för att undersöka dessa aspekter. En lesion är skada på ett vävnadsområde av någon orsak. Bevisen för den neurodegenerativa teorin är en minskning av volymen av hjärnbarken och en ökning av volymen av ventriklarna (hålrum i hjärnan som innehåller cerebrospinalvätska ) i samband med schizofreni. De flesta neurodegenerativa sjukdomar producerar ökade nivåer av gliaceller såsom astrocyter , detta finns inte vid schizofreni. Bevisen till förmån för neuroutvecklingsteorin inkluderar kopplingen av vissa fysiska abnormiteter med schizofreni.

Hjärnregioner som används i lesionsmodeller av schizofreni inkluderar den prefrontala cortexen, hippocampusbildningen och thalamus . I råttmodeller har lesioner i den prefrontala cortexen producerat ett ökat och utdraget svar på stress och en lägre prepulsinhibering av skräck vid behandling med apomorfin .

Neonatal ventral hippocampus lesion

Neonatala lesioner av den ventrala delen av hippocampus hos råttor (NVHL-råttor) är en allmänt studerad utvecklingsdjurmodell för schizofreni. NVHL-råttor efterliknar många av symptomen på schizofreni i detalj. De beteendestörningar som orsakas av NVHL ses efter puberteten och inkluderar aggressivitet och sociala interaktionsavvikelser. De exakta effekterna av lesionen beror på vilken dag den administreras.

Utvecklingsmodeller

Det finns bevis från epidemiologiska studier att miljöfaktorer under graviditeten eller runt förlossningen kan öka sannolikheten för att någon ska utveckla schizofreni.

Metylazoximetanolacetat

Molekylär modell av metylazoximetanolacetat.

Metylazoximetanolacetat (MAM) används under graviditeten för att påverka aspekter av neural utveckling . MAM riktar sig selektivt mot neuroblaster i det centrala nervsystemet . Eftersom neuroblaster är celler som blir till neuroner, hämmar en störning av dem med MAM de områden i hjärnan som utvecklas snabbast. Effekterna av MAM beror därför på utvecklingsstadiet vid vilket det administreras, eller patientens graviditetsålder . I råttstudier resulterar administrering av MAM på dag 17 av dräktigheten (GD17) i flera kognitiva och anatomiska förändringar som är vanliga för schizofrenipatienter. Tjockleken på hippocampus och thalamus minskar, de rörelseeffekter av amfetaminer och den spontana avfyrningshastigheten av dopominerga neuroner i det ventrala tegmentala området ökas, och defekter i det rumsliga arbetsminnet observeras.

Social isolering

Råttor har en specifik social organisation inom kolonier. I sociala isoleringsmodeller visar ungar som placeras i separata burar efter att ha blivit avvanda beteendeförändringar som vuxna och förändrad neural utveckling. Dessa förändringar kvarstår efter att de återinförts i kolonin i vuxen ålder. De beteendemässiga bristerna som orsakas inkluderar neofobi , ett större svar på ny stimulans, rörelsehyperaktivitet och ökad aggression. Social isolering råttors oförmåga att vänja sig vid nya miljöer kan orsakas av en ökad mesolimbisk dopaminerg aktivitet.

Genetiska modeller

Studier med tvillingar har visat att schizofreni är en ärftlig sjukdom. Även om ingen gen är ansvarig för sjukdomen, har ett stort antal möjliga gener identifierats. Genetiska djurmodeller av schizofreni involverar ofta knockoutmöss , genetiskt modifierade möss där en eller flera av dessa gener tas bort eller störs.

DISC1

Disrupted in schizofreni 1 (DISC1) var en av de första gener som upptäcktes vara involverade i schizofreni. Från och med 2011 hade sju olika stammar av DISC1-musmodeller utvecklats. Liksom hos schizofrenipatienter har DISC1-möss en ökad lateral ventrikelstorlek , minskad kortikal storlek, förändringar i hippocampus och förändringar i prepulsinhibering av skrämsel, vilka reverseras vid behandling med haloperidol och klozapin .

En DISC1-musmodell induceras av den mutagena kemikalien ENU . ENU introducerar missense punktmutationer ; screening för mutationer i en viss exon av DISC1 kan producera musmodeller med schizofreniliknande beteendestörningar.

Neuregulin 1 och associerade gener

Genen NRG1 kodar för neuregulin 1 , en tillväxtfaktor som är avgörande för utvecklingen av nervsystemet och för neurotransmission och bildande av synapser hos vuxna. NRG1 och genen för receptorn som neuregulin 1 binder till, ERBB4 , har testats som möjliga djurmodeller för schizofreni. Medan möss som har två kopior av (är homozygota för) en utslagen version av NRG1 inte överlever, har livskraftiga djurmodeller utvecklats med heterozygot eller partiell knockout. En sådan musmodell är det heterozygota avlägsnandet av den EGF-liknande domänen på neuregulin 1, dessa modeller kallas Nrg1(ΔEGF) ^+/− möss. Nrg1(ΔEGF) ^+/− möss har visat sig ha sociala interaktionsproblem, minskad prepulse av hämning och större spontan rörelse. Andra neuregulin 1-modeller inkluderar det heterozygota avlägsnandet av transmembrandomänen (Nrg1(ΔTM) ^+/− möss) och immunoglobulindomänen (Nrg1(ΔIg) ^+/− möss). Nrg1(ΔTM) ^+/− möss uppvisar hyperaktivitet under olika tillstånd, en effekt som reduceras av det atypiska antipsykotiska medlet klozapin .

Dysbindin

Dysbindin är ett protein som kodas för av genen DTNBP1, som har kopplats till schizofreni. Dysbindin kan vara involverat i förändringar av neurotransmission som observeras hos patienter med schizofreni. Enligt SA Jones et al , anses DTNBP1 "för närvarande vara en av de mest lovande kandidatgenerna för schizofrenikänslighet". En naturligt förekommande djurmodell som involverar dysbindin, den sdy (sandiga) musen, har ett antal anatomiska förändringar jämfört med normala möss, inklusive förändringar i hippocampus. Sdy-möss har homozygota mutationer till DTNBP1 och saknar förmågan att producera dysbindin, heterozygota mutanter kan produceras genom att korsa sdy-möss med en stam av normala möss.

Reelin

Reeler mus.

Reelin är ett protein som är involverat i synaptisk plasticitet och synaptogenes i hjärnan. I pannbarken, lillhjärnan och hippocampi hos schizofrenipatienter reduceras mängden protein och dess budbärar-RNA . Knockout-möss där reelin-genen är störd kallas reelermöss . Hos homozygota haspelmöss ses extrema förändringar i gång och andra beteendeavvikelser ( illustreras i video ); dessa förändringar går utöver de som är förknippade med schizofreni.

Heterozygota haspelmöss visar lägre social dominans i vissa tester, men andra sociala brister som ses vid schizofreni saknas. Reeler-möss har också schizofreniliknande anatomiska defekter i frontalbarken, men har få kognitiva defekter som är associerade med det området och som finns vid schizofreni. Tester med Morris vattenlabyrint har funnit att haspelmöss inte har de abnormiteter i det rumsliga referensminnet som finns hos patienter med schizofreni.

Andra genetiska modeller

G72/G30: G72 / G30 - genkomplexet är en möjlig riskfaktor för schizofreni; manliga djurmutanter har mindre aggressiva beteenden och har luktavvikelser .
PPP ₃ CC: PPP ₃ CC är en gen där mutationer är riskfaktorer för schizofreni; knockout-djurmodeller har sociala underskott.

Se även

externa länkar

Media relaterade till Djurmodell av schizofreni på Wikimedia Commons