Dapansutril

Dapansutril

Namn
Föredraget IUPAC-namn 3-(metansulfonyl)propannitril
Identifierare
CAS-nummer	54863-37-5
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild
ChEMBL	ChEMBL3989943
ChemSpider	14967771
ECHA InfoCard	100.255.888
EG-nummer	821-352-9
KEGG	D10920
PubChem CID	12714644
UNII	2Z03364G96
InChI InChI=1S/C4H7NO2S/c1-8(6,7)4-2-3-5/h2,4H2,1H3 Nyckel: LQFRYKBDZNPJSW-UHFFFAOYSA-N
LEDER CS(=O)(=O)CCC#N
Egenskaper
Kemisk formel	C 4 H 7 N O 2 S
Molar massa	133,17 g-mol -1
Faror
GHS- märkning :
Piktogram
Signalord	Varning
Faroangivelser	H302 , H315 , H319 , H335
Skyddsangivelser	P261 , P264 , P270 , P271 , P280 , P301+P312 , P302+P352 , P304+P340 , P305 +P351+P338, P312 , P321 , P332+ P330 , P330 , P31 , P330 , P330, 2 , P403 + P233 , P405 , P501
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa). Infobox referenser

Dapansutrile ( OLT1177 ) är en hämmare av NLRP3 (nukleotidbindande domän leucinrik repeterande och pyrindomän innehållande receptor 3) inflammasom .

Figur 1 . NLRP3-proteindomäner och flera NLRP3 bildar NLRP3-inflammasomen. NLRP3-proteinet är sammansatt av tre domäner: NOD-, LRR- och pyrindomäninnehållande protein 3 (NLRP3), det apoptosfläckliknande proteinet (ASC) och kaspas-1. Bild skapad i biorender.com.

En inflammasom kan definieras som en immunsystemreceptor som inducerar inflammation genom aktivering av kaspas 1 och kaspas 11 när den utlöses av skadade celler, mikrobiella patogener och stress. NLRP3 är en kanonisk inflammasom . NLRP3-inflammasomen omfattar NLRP3, det apoptos spec-liknande proteinet (ASC) och kaspas-1 ( Figur 1 ). NLRP3-inflammasomen bildas genom att binda till mönsterigenkänningsreceptorer (PRR) och skadeassocierade molekylära mönster (DAMPS) som aktiverar kaspas 1 som sedan signalerar för utsöndring av pro-inflammatoriska cytokiner IL-1β och IL-18, vilket resulterar i pyroptos Konstant aktivering av NLRP3- inflammasom tros spela en direkt eller indirekt roll vid akut artrit , ateroskleros och olika neurodegenerativa sjukdomar såsom multipel skleros (MS), Alzheimers sjukdom (AD) och Parkinsons sjukdom (PD) ^{, ,} . Detta läkemedel utvecklades av Olactec Therapeutics med syftet att minska IL-1β perifer inflammation genom att binda till NLRP3-proteinet och hämma bildandet av NLRP3- inflammasomen . Intressant nog har dapansutril också visat sig minska nivåerna av pro-inflammatoriska cytokiner IL-18 utan att störa TNF-a-nivåerna. Stressade celler i systemet kan antända NLRP3-inflammasomen som i sin tur producerar utsöndringen av inflammatoriska cytokiner som IL-1β och IL-18 . Dapansutrile har testat i kliniska prövningar och har föreslagits som en fördelaktig förening för att bota artros och giktartrit . Ändå har annan preklinisk forskning föreslagit att dapansutril är potentiellt fördelaktigt för hjärtsvikt och multipel skleros .

Molekylär struktur och egenskaper

Dapansutril är en β-sulfonylnitrilförening med fyra kolatomer, sju väteatomer, en kväveatom, två syreatomer och en svavelatom ( Figur 2 ). Molekylformeln för denna förening är C ₄ H ₇ NO ₂ S, och den har en molekylvikt på 133,7 g/mol. Förening som erkänns av namnen på dapansutril, OLT1177 och 3-(metylsulfonyl)propannitril.

Figur 2. Molekylstruktur av Dapansutrile.

Dapansutril (OLT1177)
Molekylär formel	C4H7NO2S _ _ _ _ _ _
Molekylvikt	133,7 g/mol
IUPAC-namn	3-(metylsulfonyl)propannitril
Olatec Therapeutics namn	OLT1177
Internationellt icke-äganderättsligt namn	Dapansutril
Lagring	Förvaras vid -20 °C
CAS-nummer	54863-37-5
PubChem ID	12714644
ler	C[S](=O)(=O)CCC#N
Experimentell löslighet	Löslig till: 100 mM i DMSO 20 nM i etanol
Formell avgift	0
vätebonddonatorräkning	0
Antal vätebindningsacceptorer	3
Roterbart bindningsantal	2
Topologiska polära ytarea	66,3 Å 2
Antal tunga atomer	8
Isotop Atomräkning	3

Syntes

OLT1177 syntetiseras genom alkylering av natriummetansulfinat med 3-bromopropionitril. Denna reaktion ger rå metylsulfonylpropionitril som sedan renas genom upplösning i aceton , filtrering av natriumbromidbiprodukten, lösningsmedelsutbyte via destillation och omkristallisation från etanol .

Dapansutriles verkningsmekanism

Figur 3 . Dapansutriles verkningsmekanism. A. Visar aktiveringen och oligomeriseringen av NLRP3-inflammasomen orsakad av PAMPS och DAMPS. B. När Dapansutril administreras binder det till NLRP3-proteinet och om DAMPS- och PAMPS-signaler finns, kommer Dapansutril att hämma NLRP3-inflammasomaktivering. Detta leder till en hämning av NLRP3-utsöndringen av cytokiner (IL-1β och IL-18) och kaspas-1-medierad pyroptos. Bild skapad i biorender.com.

Dapansutriles reaktionsvägar

Dapansutril betecknas som en β-sulfonylnitrilmolekyl. Dess verkningsmekanism inducerar en Pinner-reaktion som initieras genom att reagera med tioler , alkoholer och aminer . Leder således till bildningen av tiomidater, imidater respektive amidiner. Nitrilgruppen i OLT1177 är fortfarande inte betecknad som en kovalent , icke-kovalent , irreversibel eller icke-reversibel hämmare eftersom det för närvarande inte finns några studier om dess reaktivitet . Ändå tror vissa forskare att dapansutril främjar hämning av NLRP3 genom kovalenta bindningar ( Figur 4) .

Figur 4. Reaktionsvägar för dapansutril (OLT1177) A. Reaktionsvägar för dapansutril med svavel. B. Reaktionsväg för Dapansutril med syre. C. Reaktionsväg för dapansutril med kväve.

Sammanfattning Biologiska effekter av Dapansutrile

Reversibel eller icke-reversibel	Okänt
Primär verkningsmekanism	Hämmar: ATPas av NLRP3 NLRP3-ASC NLRP3 kaspas-1-interaktioner NLRP3 montering
Selektivitet	Selektiv mot NLRP3-inflammasom
IL-1β-inhibering % (µM)	60 % (0,0001–10 μM)
NLRP3 ATPas-inhibering % (µM)	60 % (1 μM)
Pyroptoshämning % (µM)	25–40 % (0,001–10 μM)
Andra mål	Src; Fyn; HcK; STAT3; NF-kB
Cytotoxicitet Tc 50 ± SE (µM)	Giftfritt hos friska frivilliga (upp till 1 gram per dag i 8 dagar i oral form)
Referenser

Farmakokinetik

Selektivitet

Dapansutrile riktar sig mot hämningen av NLRP3 ATPas och blockerar därmed aktiveringen av inflammasomens ASC och kaspas-1- interaktion; därigenom förhindrar sammansättningen av inflammasomerna och inflammatoriska signaler såsom IL-1β och IL-18 . Detta läkemedel hämmar också pyroptos . Ändå påverkar läkemedlet inte mRNA- nivåerna för generna NLRP3 , ASC, kaspas-1, IL-1β och IL-18 .

Forskning av dapansutril visar att föreningen enbart hämmar NLRP3 -inflammasomen . Murina makrofager användes och stimulerades med lipopolysackarider och antingen flagellin eller dsDNA -analogen Poly(dA:dT) för att aktivera inflammasomer såsom NLRC4 respektive AIM 2 . När Dapansutril tillsattes fann de ingen skillnad i frisättningen av TNF-α och IL-1β cytokiner till när dessa inflammasomer aktiverades.

Andra läkemedelsmål

Andra kända mål för dapansutril inkluderar flera fosforylerade kinaser såsom Src ; Fyn ; HcK ; STAT3 . Humana monocythärledda makrofager (HMDM)-celler stimulerades med lipopolysackarid och nigericin . Dapansutril tillsattes sedan och de fann en 26 %, 35 %, 43 % respektive 33 % minskning av dessa fosforylerade kinaser .

Doseringar

In vitro : Makrofager härrörande från människa odlades för att studera effekten av dapansutrilcytokinproduktion . Det visade sig att dapansutril vid en 1 µM dos hämmade utsöndringen av IL-1β med 60 % och IL-18- nivåer med 70 %. Läkemedlet visade sig också selektivt hämma pyroptos vid 10 µM.

In vivo : En klinisk fas ett-studie med 35 försökspersoner genomfördes för att fastställa säkerheten för dapansutril. Den dagliga medelplasmakoncentrationens maximum (C _max ) för en oral engångsdos av dapansutril var 2 700 ng/ml för 100 mg dosen, 9 800 ng/ml för 300 mg dosen och 32,00 ng/ml för 1 000 mg dosen ( Figur 5 ). Dapansutril studerades också om det gavs upprepade gånger en gång per dag i 8 dagar med en dos på antingen 100 mg och 300 mg eller 1 000 mg. Patienternas medelplasmakoncentration på dag 8 var 4 800 ng/ml för 100 mg dosen, 15 800 ng/ml för 300 mg dosen och 41 400 ng/ml för 1 000 mg dosen.

Figur 5 . Plasmakoncentration efter en oral engångsdos av OLT1177 kontra tid. Plasmakoncentration för en engångsdos av OLT1177: 100 mg OLT1177 (röd), 300 mg (blå), 1 000 mg (grön). Återpostat med tillstånd.

Dapansutril (OLT1177) Farmakokinetik (PK) efter oral engångsdos

Genomsnittlig PK-karakteristik (enheter)	100 mg N=5	300 mg N=5	1000 mg N=5
AUC 0-t (h*ng/ml)	76457.07	324650,71	918963.5
AUC 0-24 (h*ng/ml)	40121.19	157378.19	461809.56
Restyta %	0,71	0,74	1.12
C max (ng/ml)	2 700	9 800	32 000
T 1/2 el (h)	23.01	22.8	24.15
K el (h)	0,0309	0,0317	0,0307
Cl/F (L/h) dvs oralt clearance	1,32	0,97	1.11
V d /F (L)	43,95	31,86	37,63

Dapansutrile (OLT1177) Farmakokinetik (PK) efter multipel oral dos (8 dagar)

Genomsnittlig PK-karakteristik (enheter)	N	100 mg N=5	N	300 mg	N	1000 mg
AUC 0-τ (h*ng/ml)	5	70288,75	3	260409.24	5	7231127.44
C max (ng/ml)	5	4 800	4	15 800	5	41 400
C min (ng/ml)	5	1,710	4	6,820	5	18 700
C ave (ng/ml)	5	2 930	3	10 900	5	30 100
T 1/2 el (h)	5	16.01	3	21.34	5	24,72
Cl ss /F(L/h)	5	1,47	3	1.17	5	1,49
V d /F (L)	5	35,22	3	36,19	5	48,56

Farmakodynamik

Säkerhet och effekt av Dapansutrile

I Marchetti et al. I studien rapporterade sju av de 35 försökspersonerna biverkningar . Fem av fallen var i singeldosstudien medan två fall var i multiregimgruppen. De negativa effekterna ansågs dock inte relaterade till dapansutril. Försökspersonerna visade inga förändringar i blodtryck (systoliskt och diastoliskt), urinanalys , hjärtfrekvens , leverfunktionsenzymer eller akutfasproteiner i kohorten efter en 8-dagars studie med upp till 1 000 mg daglig dosering av dapansutril.

Biverkningar

Engångsdosadministrering av OLT1177		Flerdosadministrering av OLT1177
Dos	Biverkning	Dos	Biverkning
Placebo	Huvudvärk	100 mg	Diarre
100 mg	Eksem	100 mg	Huvudvärk
1000 mg	Migrän
1000 mg	Ryggont

Potentiella terapeutiska tillämpningar

Neurodegenerativa sjukdomar

Multipel skleros:

Multipel skleros (MS) är en neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av att immunsystemet försämrar myelin . Myelinskada leder till störningar av neuronal signalering och dysregulerade inflammatoriska nivåer. Dapansutril användes i den experimentella autoimmuna encefalomyelit (EAE) musmodellen för att förstå dess möjliga underliggande effekter för MS. Det visade sig att möss som matades med dapansutrildiet skyddade mössen från demyelinisering i ryggmärgen samt minskade deras nivåer av interleukinerna IL-1β och IL-18 . För närvarande är det oklart om läkemedlet kan hämma mikroglial reaktivitet, men för närvarande har det inga kända fördelar för att hjälpa till att förebygga demens och kognitiv funktion .

Inflammation

Giktartrit:

Giktartrit är en inflammatorisk ledsjukdom , delvis inducerad till aktiveringen av NLRP3-inflammasomen och överskott av IL-1β- aktivering som leder till giktattacker. Detta beror på överskott av urinsyra i blodet som främjar bildandet av urinsyrakristaller i lederna. Urinsyra är en känd farosignal och inducerar klyvningssignalen för kaspas-1 NLRP3-inflammasomen.

Djurmodellexperiment: Under 2018 användes två murina modeller för att validera Dapansutrile som ett läkemedel som är fördelaktigt för akut ledinflammation. De injicerade zymosan- eller mononatriumuratkristaller för att framkalla giktartrit hos möss. OLT1177 injicerades sedan antingen intraperitonealt eller genom kosten. I huvudsak minskade läkemedlet ledinflammation , såväl som interleukinnivåer som visar dess terapeutiska fördel för denna sjukdom.

Kliniska prövningar: När det gäller kliniska prövningar genomförde Olatec Therapeutics också en fas 2.a-prövning där Dapansutrile gavs till 29 försökspersoner med giktartrit.

Hjärt-kärlsjukdomar

Akut hjärtinfarkt/hjärtinfarkt:

En av de största nedströmseffekterna av att ha kranskärlssjukdom är möjligheten att få en akut hjärtinfarkt eller hjärtinfarkt . I musmodeller visade sig Dapansutril minska infarktstorleken på ett dosberoende sätt.

Hjärtsvikt:

Olatec Therapeutics genomförde en klinisk fas 1-studie för Dapansutrile som ett potentiellt terapeutiskt medel för systolisk hjärtsvikt . De har genomfört en fas 1 dubbelblind studie med totalt 30 försökspersoner för att bedöma läkemedlets säkerhet och farmakodynamik. Läkemedlet gavs i kapselform och försökspersonerna delades in i 3 kohorter. Varje kohort hade 8 försökspersoner som tog en oral kapsel med 100 mg Dapansutril medan 2 försökspersoner fick placebokapseln. Även om slutdatumet för denna kliniska prövning var den 21 november 2019 har resultaten av studien ännu inte publicerats.

Svårt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) / COVID-19:

Dapansutril har föreslagits av ett antal forskare som en åtgärd för att minska kardiovaskulära resultat som verkar orsakas av covid-19 . Grunden bakom att använda Dapansutrile är att hämma NLRP3- inflammasomen och minska risken för en cytokinstorm som verkar orsaka multiorgansvikt hos COVID-19- patienter. Patienter med covid-19 har visat sig ha en ökad koncentration av pro-inflammatoriska cytokiner som resulterar i cytokinstormen, och därmed producerar en utmattning av lymfocyter . NLRP3 aktiverar inte bara cytokiner utan även andra nyckelspelare som kan orsaka myokardskador och Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), och dess hämning har visat sig avskräcka dessa resultat. Därför föreslås dapansutril som en möjlig medlare för att lindra och förebygga symtom och effekter av covid-19 .