Cerberus (protein)

CER1-
identifierare
, DAND4, cerberus 1, DAN-familjen BMP-antagonist
Externa ID :n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Cerberus är ett protein som hos människor kodas av CER1 -genen . Cerberus är en signalmolekyl som bidrar till bildandet av huvud, hjärta och vänster-höger asymmetri hos inre organ. Denna gen varierar något från art till art men dess övergripande funktioner verkar vara likartade.

Cerberus utsöndras av den främre viscerala endodermen och blockerar verkan av BMP, Nodal och Wnt, som utsöndras av den primitiva noden, vilket möjliggör bildandet av en huvudregion. Detta uppnås genom att hämma bildningen av mesoderm i denna region. Xenopus Cerberus gör att ett protein utsöndras som kan inducera bildandet av ett ektopiskt huvud. Knockdown-experiment har hjälpt till att förklara Cerberus roll i både bildandet av huvudet och vänster och höger symmetri. Dessa experiment har visat att Cerberus hjälper till att hindra Nodal från att korsa till höger sida av det utvecklande embryot, vilket gör att vänster och höger asymmetri bildas. Det är därför feluttryck av Cerberus kan göra att hjärtat viker sig i motsatt riktning under utvecklingen. När Cerberus "knackas ner" och BMP och Wnt är uppreglerade bildas inte huvudet. Andra experiment med möss som denna gen har blivit "utslagen" visade inga huvuddefekter, vilket tyder på att det är kombinationen av uppregleringen av BMP och Wnt tillsammans med frånvaron av Cerberus som orsakar denna defekt. För hjärtat är Cerberus en av flera faktorer som hämmar Nodal att initiera kardiomyogen differentiering

Cerberus -genfamiljen producerar många olika signalproteiner som är antagonistiskt involverade i upprättandet av anterior-posterior mönstring och vänster-höger mönstring i ryggradsdjurs embryon.

Fungera

Cerberus är en hämmare i TGF beta-signalvägen som utsöndras under gastrulationsfasen av embryogenes . Cerberus (Cer) är en gen som kodar för ett cytokin (ett utsöndrat signalprotein) som är viktigt för induktion och bildning av hjärta och huvud hos ryggradsdjur. Cerberus-genen kodar för en polypeptid som är 270 aminosyror lång och uttrycks i den främre domänen av en gastrula i endodermlagret. Cerberus spelar också en stor roll som en hämmande molekyl, vilket är viktigt för korrekt huvudinduktion. Cerberus hämmar proteinerna benmorfogenetiska protein 4 (BMP4), Xnr1 och Xwnt8.

Denna gen kodar för en cytokinmedlem i cystinknutens superfamilj, kännetecknad av nio konserverade cysteiner och en cysteinknutregion. De cerberusrelaterade cytokinerna, tillsammans med Dan och DRM/Gremlin , representerar en grupp benmorfogenetiska protein (BMP) antagonister som kan binda direkt till BMP och hämma deras aktivitet.

I mänsklig embryonal utveckling hämmar Cerberus och proteinet som kodas av GREM3 NODAL i Wnt-signalvägen under bildandet av groddskikten. Specifikt fungerar Cerberus och GREM3 som antagonister till Nodal i den främre regionen av det utvecklande embryot, blockerar dess uttryck och stoppar utvecklingen av den primitiva noden . Ortologer av genen som kodar Cerberus (CER1) bevaras i andra däggdjur som inte är gnagare, vilket indikerar att Cerberus har liknande funktioner hos andra ryggradsdjur.

Ett genknockdown- experiment genomfördes i Xenopus , där mängden Cerberus som uttrycks minskade genom att hämma translation. Koncentrationerna av proteiner som Cerberus hämmar (BMP4, Xnr1, Xwnt8) ökade också. Det visades också att bara minskningen av Cerberus-translation ensam inte var tillräckligt för att hämma bildandet av huvudstrukturer. Medan ökningen av bara BMP4, Xnr1, Xwnt8 ledde till defekter i bildningen av huvudet. Ökningen av BMP4, Xnr1, Xwnt8 och minskningen av Cerberus blockerade tillsammans bildningen av huvudet. Detta gen knockdown-experiment visade på nödvändigheten av Cerberus hämmande funktioner i bildandet av huvudstrukturer. Det kan mycket väl vara så att även om Cerberus är nödvändigt för induktion av ett huvud, kan dess hämmande verkan spela en viktigare roll för att säkerställa att huvudet utvecklas korrekt.

Överuttryck eller överflöd av Cerberus är förknippat med utvecklingen av ektopiska huvuden. Dessa ytterligare huvudliknande strukturer kan innehålla olika egenskaper hos ett normalt huvud (öga eller ögon, hjärna, notokord) beroende på förhållandet mellan överflödig Cerberus och andra proteiner associerade med främre utveckling som Cerberus hämmar (Wnt, Nodal och BMP). Om bara Nodal blockeras kommer ett enda huvud fortfarande att bildas men med abnormiteter som cyklopi . Om både Nodal och BMP eller Wnt och BMP hämmas tillräckligt, kommer ektopiska, onormala huvudliknande strukturer att bildas. Hämning av alla tre proteinerna av Cerberus krävs för utvecklingen av kompletta, ektopiska huvuden.

Plats

Det uttrycks i den främre endodermen men kan variera dorsalt och ventralt mellan arter. Till exempel hos amfibier uttrycks Cerberus i den främre dorsala endodermen och hos möss uttrycks den i den främre viscerala endodermen.

Anterior-posterior mönstring

Anterior-posterior mönstring av Cerberus åstadkoms genom att agera som en antagonist till nodal- , bmp- och wnt -signalmolekyler i den främre regionen av ryggradsdjursembryot under gastrulation. Knock down-experiment där Cerberus delvis förträngdes visar en minskad bildning av huvudstrukturerna. I experiment där Cerberus minskade och wnt, bmp och nodalsignaler ökade, saknade embryon helt huvudstrukturer och utvecklade endast bålstrukturer. Dessa experiment tyder på att en balans mellan dessa signalmolekyler krävs för korrekt utveckling av de främre och bakre regionerna.

Vänster-höger asymmetri

Cerberus är också involverad i att etablera vänster-höger-asymmetri som är avgörande för den normala fysiologin hos ett ryggradsdjur. Genom att blockera nodal i höger sida av embryot förblir koncentrationerna av nodal höga endast i vänster sida av embryot och nodalkaskaden kan inte aktiveras på höger sida. Eftersom vänster-höger-asymmetri är så viktig, arbetar Cerberus tillsammans med de nodala flimmerhåren som trycker vänsterbestämmande signalmolekyler till vänster sida av embryot för att säkerställa att vänster-högeraxeln är korrekt etablerad. Misexpressionsexperiment visar att brist på Cerberus-uttryck på höger sida kan resultera i situs inversus och kardiovaskulära missbildningar.

Hjärtats utveckling

Cerberus spelar en viktig roll i hjärtats utveckling och differentiering av hjärtmesoderm genom aktivering av Nodal signalmolekyl. Nodal- och Wnt -aktivitet antagoniseras i endodermen vilket resulterar i spridningsbara signaler från Cerberus. Mer specifikt hämmar Nodal vissa celler från att gå med i kardiogenes samtidigt som celler aktiveras. De celler som svarar på Nodal producerar Cerberus i den underliggande endodermen som orsakar hjärtutveckling i intilliggande celler. Knockdown-experiment av Cerberus minskade endogen kardiomyogenes och ektopisk hjärtinduktion. Block of Nodal leder till induktion av kardiogena gener genom kromatinremodellering. Hjärtat utvecklas asymmetriskt med hjälp av vänster-höger-mönstret som induceras av Cerberus som skapar en högre koncentration av signalmolekyler på vänster sida. Experiment som hämmade Cerberus ledde till en förlust av vänster-höger polaritet i hjärtat, vilket visades genom bilateralt uttryck av vänster sida-specifika gener.

Under däggdjurshjärtinduktion är en däggdjurshomolog, Cer1, associerad med det samordnade undertryckandet av TGFbeta-superfamiljmedlemmarna Nodal och BMP. Detta inducerar Brahma-associerad faktor 60c (Baf60c), en av tre Baf60-varianter (a, b och c) som är ömsesidigt exklusivt sammansatta i SWI /SNF- kromatinombyggnadskomplexet . Blockering av Nodal och BMP inducerar också härstamningsspecifika transkriptionsfaktorer Gata4 och Tbx5, som interagerar med Baf60c. Tillsammans omdirigerar dessa proteiner SWI/SNF för att aktivera hjärtprogrammet för genuttryck. Riktad inaktivering av en annan homolog, Cerberus like-2 (Cerl2), i musen leder till hjärthyperplasi i vänster kammare och systolisk dysfunktion.

Evolutionär roll och bevarande

Nodal-signalvägen, inklusive Cerberus, är evolutionärt bevarad. Det är en teori om att tarmen var det första asymmetriska organet som utvecklades, men hos moderna ryggradsdjur uppvisar de flesta inre organ asymmetri. Medan den nodala vägen finns i deuterostomes och protostomes , har en föreslagen gemensam förfader kallad Urbilateria teoretiserats för att vara stamfadern till alla bilateralt symmetriska djur. De enda protostomer som har Nodal är blötdjur (inklusive sniglar), medan den stora majoriteten av deuterostome har denna signalväg. Cerberus finns i signalvägen för amphioxus , en tidig chordate. Som ett resultat är det troligt att majoriteten av ryggradsdjuren har Cerberus eller liknande molekyler (som Coco hos grodor, Dand5 hos möss och Charon hos zebrafisk). Noterbart saknar kycklingar de ciliärberoende mekanismerna för Nodaldistribution, men Nodal och Cerberus är fortfarande en integrerad del av deras asymmetriska LR-utveckling. Grisar saknar också denna ciliära mekanism, men båda arterna är beroende av en jonpump för att åstadkomma LR-distribution av Nodal. Cerberus (och analoga molekylers) roll i denna väg är att binda till Nodal på ett hämmande sätt.

Vidare läsning

externa länkar

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .


Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cerberus_(protein)&oldid=1089009380 "