GDF11

GDF11
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, BMP-11, BMP11, tillväxtdifferentieringsfaktor 11,
externa VHO-ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Tillväxtdifferentieringsfaktor 11 (GDF11) även känd som benmorfogenetiskt protein 11 (BMP-11) är ett protein som hos människor kodas av tillväxtdifferentieringsfaktor 11 - genen . GDF11 är medlem i betafamiljen Transforming growth factor .

GDF11 fungerar som ett cytokin och dess molekylära struktur är identisk hos människor, möss och råttor. Den benmorfogenetiska proteingruppen kännetecknas av ett polybasiskt proteolytiskt bearbetningsställe, som klyvs för att producera ett protein som innehåller sju konserverade cysteinrester .

Vävnadsfördelning

GDF11 uttrycks i många vävnader, inklusive skelettmuskulatur, bukspottkörteln, njurarna, nervsystemet och näthinnan.

Fungera

Gendeletions- och överexpressionsstudier indikerar att GDF11 främst reglerar den embryologiska utvecklingen av skelettsystemet. Det kan också hjälpa till att reglera utvecklingen av det centrala nervsystemet, blodkärlen, njurarna och andra vävnader.

GDF11 förbättrar neurodegenerativa och neurovaskulära sjukdomsresultat, ökar skelettmuskelvolymen och förbättrar muskelstyrkan. Dess omfattande biologiska effekter kan inkludera vändning av åldrande i kliniska tillämpningar, såväl som förmågan att vända åldersrelaterade patologiska förändringar och reglera organregenerering efter skada.

Effekter på celltillväxt och differentiering

GDF11 tillhör den transformerande tillväxtfaktor beta-superfamiljen som kontrollerar anterior-posterior mönstring genom att reglera uttrycket av Hox-gener . Den bestämmer Hox-genexpressionsdomäner och rostrocaudal identitet i den kaudala ryggmärgen .

Under musutveckling börjar GDF11-uttrycket i svansknoppen och caudala neurala plattregionen . GDF knock-out möss uppvisar skelettdefekter som ett resultat av mönstringsproblem med anterior-posterior positionering. Detta cytokin hämmar också proliferationen av neurala progenitorer från luktreceptorn för att reglera antalet neuroner i luktepitelet och kontrollerar progenitorcellers kompetens att reglera antalet retinala ganglionceller som utvecklas i näthinnan . Andra studier på möss tyder på att GDF11 är involverad i mesodermal bildning och neurogenes under embryonal utveckling.

GDF11 kan binda typ I TGF-beta superfamiljreceptorer ACVR1B (ALK4), TGFBR1 (ALK5) och ACVR1C (ALK7), men använder främst ALK4 och ALK5 för signaltransduktion. Det är också nära besläktat med myostatin , en negativ regulator av muskeltillväxt, både strukturellt och fylogenetiskt.

Även om GDF11 är 90% strukturellt lik myostatin, är GDF11:s verkningsmekanism motsatt den för myostatin eftersom det avtar med åldern och utövar anti-aging regenerativa effekter i skelettmuskulaturen hos möss

Människostudier

GDF11-nivåer faller till noll hos människor vid en medelålder på 73,71. Ingen endogen GDF11-produktion resulterar i att stamcells-DNA-reparation upphör, vilket gör att stamceller dör och deras populationer faller till noll i en ännu snabbare takt. Eftersom man inte kan överleva utan hematopoetiska, mesenkymala, etc. stamceller, tyder detta på att GDF11 kan spela en nyckelroll vid bestämning av maximal livslängd.

Elevian, vars grundare inkluderar forskare från Harvard Stem Cell Institute, Dr. Amy Wagers, Dr. Lee Rubin och Dr. Rich Lee, har samlat in 58 miljoner dollar i två finansieringsomgångar för att studera GDF11. Den 19 juni 2022 publicerade New York Times en artikel om GDF11 och Elevian med titeln " Kan ett "magiskt" protein bromsa åldrandeprocessen? " . I artikeln stod det att Elevian kommer att genomföra kliniska prövningar med GDF11 för att reparera strokeskador hos människor med start under första kvartalet 2023.

GDF11-nivåer hos individer med egentlig depression är signifikant lägre jämfört med friska kontroller. Administrering av GDF11 i åldrade möss förbättrar minnet och lindrar åldrande och depressionsliknande symtom på ett neurogenesoberoende sätt.

Det har rapporterats att GDF11 är nedreglerad i pankreascancervävnad, jämfört med omgivande vävnad, och pankreascellinjer uppvisar ett lågt uttryck av tillväxtfaktorn (65). Denna grupp rapporterade också att, i en kohort av 63 PC-patienter, hade de med högt GDF11-uttryck signifikant bättre överlevnad jämfört med de med lågt GDF11-uttryck. Dessa effekter var relaterade till minskad spridning, migration och invasion, och dessa observationer överensstämmer med de som rapporterats i HCC och TNBC. GDF11 kan också inducera apoptos i pankreascancercellinjer.

Hos 130 patienter med kolorektal cancer (CRC) var dock uttrycket av GDF11 signifikant högre jämfört med normal vävnad (56). Klassificeringen av patientkohorten i lågt och högt GDF11-uttryck visade att de patienter med höga nivåer av GDF11 visade en högre frekvens av lymfkörtelmetastaser, fler dödsfall och lägre överlevnad. Studien tyder på att GDF11 kan vara en prognostisk biomarkör hos patienter med denna sjukdom

Djurstudier

2014 beskrevs GDF11 som en livsförlängningsfaktor i två publikationer baserade på resultaten av parabiosexperiment på möss som valdes ut till Sciences vetenskapliga genombrott för året. Senare studier ifrågasatte dessa fynd. Forskarna är oense om selektiviteten hos de tester som används för att mäta GDF11 och om aktiviteten hos GDF11 från olika kommersiellt tillgängliga källor. Det fullständiga förhållandet mellan GDF11 och åldrande - och eventuella skillnader i verkan av GDF11 hos möss, råttor och människor - är oklart och fortsätter att undersökas.

GDF11 är en kraftfull senolytisk och antioxidant. GDF11-matade möss såg 45,7 % minskning av åldrande leverceller och en 21,7 % minskning av åldrande njurceller. GDF11 inducerar generering av antioxidantenzymer (CAT, SOD och GPX), vilket direkt resulterar i minskning av ROS-nivåer, vilket sedan bromsar proteinoxidation, lipidperoxidation och möjligen utveckling av LF och SA-β-Gal, vilket i sin tur förlänger livslängden för åldrade möss .

GDF11 dämpar åldrandet av äggstocks- och testikelceller, och bidrar till återhämtningen av äggstocks- och testiklarnas endokrina funktioner. Dessutom kan GDF11 rädda den minskade äggstocksreserven hos honmöss och förbättra aktiviteten hos markörenzymer med testikelfunktion (SDH och G6PD) hos hanmöss, vilket tyder på en potentiell förbättring av fertiliteten.

Systematisk påfyllning av GDF11 förbättrade överlevnaden och morfologin för β-celler och förbättrade glukosmetabolismen i både icke-genetiska och genetiska musmodeller av typ 2-diabetes.

GDF11 utlöser en kalorirestriktionsliknande fenotyp utan att påverka aptiten eller GDF15-nivåer i blodet, återställer insulin/IGF-1-signalvägen och stimulerar adiponektinutsöndring från vit fettvävnad genom direkt verkan på adipocyter, samtidigt som neurogenes i den åldrade hjärnan repareras.

GDF11-genöverföring lindrar HFD-inducerad fetma, hyperglykemi, insulinresistens och utveckling av fettlever. Hos överviktiga och STZ-inducerade diabetiska möss återställer GDF11-genöverföring glukosmetabolism och förbättrar insulinresistens.

GDF11 bidrar till att begränsa funktionella skador på mitokondrier i kardiomyocyter (hjärtceller) efter ischemisk (brist på blodflöde) skada eller anoxi (syrebrist) förolämpning, och undertrycker apoptos på mitokondrieberoende och mitokondrieroberoende sätt genom att öka telomerasaktiviteter. Detta tyder på att GDF11 kan vara en effektiv behandling för patienter efter hjärtinfarkt.

GDF11 förbättrar den terapeutiska effekten av mesenkymala stamceller för hjärtinfarkt. Denna nya roll för GDF11 kan användas för ett nytt tillvägagångssätt för stamcellsterapi för hjärtinfarkt.

GDF11 förbättrar endotelial dysfunktion, minskar endotelial apoptos och minskar inflammation, vilket minskar arean av aterosklerotiska plack hos apolipoprotein E−/− möss.

GDF11 dämpar leverfibros via expansion av leverns stamceller. Den skyddande rollen av GDF11 under leverfibros och föreslår en potentiell tillämpning av GDF11 för behandling av kronisk leversjukdom.

GDF11 förbättrar tubulär regenerering efter akut njurskada hos äldre möss. Att komplettera GDF11 ökade tubulär celldedifferentiering och proliferation samt förbättrade prognosen för gamla möss som genomgick ischemi-reperfusionsskada genom att uppreglera ERK1/2-signalvägen.

GDF11 är en regulator av hudens biologi och har betydande effekter på produktionen av prokollagen I och hyaluronsyra. GDF11 aktiverar också Smad2/3-fosforyleringsvägen i hudens endotelceller och förbättrar hudens kärl.

GDF11 utövar avsevärda anti-aging effekter på huden. Som nyckelmedlem i TGF-Beta-superfamiljen representerar GDF11 ett lovande terapeutiskt medel för behandling av ett antal inflammatoriska hudsjukdomar, inklusive psoriasis.

Detta GDF11-dokument sammanfattar GDF11-uttryck i olika organ samt en tabell som visar effekterna av GDF11 vid hjärt-, muskelskelett- och nervsystemsjukdomar.

Komplettering av systemiska GDF11-nivåer, som normalt sjunker med åldern, genom heterokronisk parabios eller systemisk leverans av rekombinant protein, reverserade funktionsnedsättningar och återställd genomisk integritet i åldrade muskelstamceller (satellitceller). Ökade GDF11-nivåer hos äldre möss förbättrade också muskelstruktur och funktionella egenskaper och ökade styrka och uthållighetsövningskapacitet.

Behandling av gamla möss för att återställa GDF11 till ungdomliga nivåer recapitulerade effekterna av parabios och omvänd åldersrelaterad hypertrofi, vilket avslöjade en terapeutisk möjlighet för hjärtats åldrande.

GDF11 har visat sig minska oxidativ stress och kunde minska nivåerna av AGEs, proteinoxidation och lipidperoxidation, och bromsa ackumuleringen av åldersrelaterade histologiska markörer. GDF11 förhindrade signifikant minskningen av CAT-, GPX- och SOD-aktiviteter,

Förbättrat GDF11-uttryck främjade apoptos och nedreglerat GDF11-uttryck hämmade apoptos i pankreascancercellinjer. Dessa fynd tydde på att GDF11 fungerade som en tumörsuppressor för cancer i bukspottkörteln.

GDF11 inducerar tumörundertryckande egenskaper i humana hepatocellulära karcinomhärledda celler, Huh7- och Hep3B-cellinjer, vilket begränsar sfäroidbildning och klonogen kapacitet, en effekt som också observeras i andra levercancercellinjer (SNU-182, Hepa1-6 och HepG2) , minskande spridning, motogenes och invasion. På liknande sätt har Bajikar et al. (23) identifierade en tumörhämmande roll för GDF11 i en trippelnegativ bröstcancer (TNBC).

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GDF11&oldid=1141022062 "