GDF2

GDF2
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, BMP-9, BMP9, HHT5, tillväxtdifferentieringsfaktor 2
Externa ID:n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS n/a
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Tillväxtdifferentieringsfaktor 2 (GDF2) även känd som benmorfogenetiskt protein (BMP)-9 är ett protein som hos människor kodas av GDF2- genen . GDF2 tillhör den transformerande tillväxtfaktorn beta-superfamiljen .

Strukturera

GDF2 innehåller en N-terminal TGF-beta-liknande pro-peptid (prodomän) (rester 56–257) och en C-terminal transformerande tillväxtfaktor beta-superfamiljdomän (325–428). GDF2 (BMP9) utsöndras som ett pro-komplex bestående av BMP9-tillväxtfaktordimeren icke-kovalent bunden till två BMP9-prodomänmolekyler i en öppenarmad konformation.

Fungera

GDF2 har en roll i att inducera och bibehålla förmågan hos embryonala basala kolinerga neuroner från framhjärnan (BFCN) att svara på en signalsubstans som kallas acetylkolin ; BFCN är viktiga för processerna för inlärning , minne och uppmärksamhet . GDF2 är också viktigt för mognaden av BCN. En annan roll för GDF2 har nyligen föreslagits. GDF2 är en potent inducerare av hepcidin (en katjonisk peptid som har antimikrobiella egenskaper) i leverceller ( hepatocyter ) och kan reglera järnmetabolismen . Den fysiologiska receptorn för GDF2 är aktivinreceptorliknande kinas 1, ALK1 (även kallad ACVRL1), en endotelspecifik typ I-receptor av TGF-beta-receptorfamiljen. Endoglin , ett typ I-membranglykoprotein som bildar TGF-beta-receptorkomplexet, är en co-receptor av ALK1 för GDF2/BMP-9-bindning. Mutationer i ALK1 och endoglin orsakar ärftlig hemorragisk telangiektasi (HHT), en sällsynt men livshotande genetisk störning som leder till onormal bildning av blodkärl i flera vävnader och organ i kroppen.

GDF2 är en av de mest potenta BMP:erna för att inducera ortotopisk benbildning in vivo . BMP3 , en blockerare av de flesta BMP:er verkar inte påverka GDF2.

GDF2 inducerar differentieringen av mesenkymala stamceller (MSCs) till en osteoblastlinje. Smad - signaleringsvägen för GDF2-målet HEY1 inducerar differentieringen genom att uppreglera den. Förstärkt uttryck av HEY1 ökar mineraliseringen av cellerna. RUNX2 är en annan faktor som uppregleras av GDF2. Denna faktor är känd för att vara väsentlig för osteoblastisk differentiering.

Interaktioner

Signaleringskomplexet för benmorfogenetiska proteiner ( BMP ) börjar med en ligandbindning med en typ I-receptor med hög affinitet ( ALK1 -7) följt av rekrytering av en typ II-receptor (ActRIIA, ActRIIB, BMPRII). Den första receptorkinasdomänen transfosforyleras sedan av den aktuella, aktiverande typ II-receptorkinasdomänen. GDF2 binder ALK1 och ActRIIB med högst affinitet i BMP, den binder också, med lägre affinitet ALK2, även känt har Activin A-receptor, typ I ( ACVR1 ), och de andra typ II-receptorerna BMPRII och ActRIIA. GDF2 och BMP10 är de enda liganderna från TGF-β- superfamiljen som kan binda till både typ I- och II-receptorer med lika hög affinitet . Denna icke-diskriminerande bildning av signalkomplexet öppnar möjligheten för en ny mekanism. I celltyp med låg expressionsnivå av ActRIIB kan GDF2 fortfarande signalera på grund av sin affinitet till ALK1 och sedan bilda komplex med typ II-receptorer.

Associerad sjukdom

Mutationer i GDF2 har identifierats hos patienter med en vaskulär sjukdom som fenotypiskt överlappar med ärftlig hemorragisk telangiektasi .

Signal

Liksom andra BMP , utlöser GDF2-bindning till dess receptorer fosforyleringen av R-Smads, Smad1 ,5,8. Aktiveringen av denna väg har dokumenterats i alla cellulära typer som analyserats till dags dato, inklusive hepatocyter och HCC-celler. GDF2 utlöser också Smad-2/Smad-3-fosforylering i olika endotelcellstyper.

En annan väg för GDF2 är den inducerade icke-kanoniska. Lite är känt om denna typ av väg i GDF2. GDF2 aktiverar JNK i osteogen differentiering av mesenkymala progenitorceller (MPC). GDF2 utlöser också p38- och ERK- aktivering som kommer att modulera de Smad -vägen, p38 ökar fosforyleringen av Smad 1,5,8 av GDF2 medan ERK har motsatt effekt.

Den transkriptionsfaktor p38-aktivering som induceras av GDF2 har dokumenterats i andra celltyper såsom osteosarkomceller , mänskliga osteoklaster härledda från navelsträngsblodmonocyter och dentala follikelstamceller.

Vidare läsning

•   Davila S, Froeling FE, Tan A, Bonnard C, Boland GJ, Snippe H, Hibberd ML, Seielstad M (apr 2010). "Nya genetiska associationer upptäckts i en värdresponsstudie mot hepatit B-vaccin" . Gener och immunitet . 11 (3): 232–8. doi : 10.1038/gene.2010.1 . PMID 20237496 .
•    David L, Mallet C, Keramidas M, Lamandé N, Gasc JM, Dupuis-Girod S, Plauchu H, Feige JJ, Bailly S (april 2008). "Benmorfogenetiskt protein-9 är en cirkulerande vaskulär vilofaktor" . Cirkulationsforskning . 102 (8): 914–22. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.107.165530 . PMC 2561062 . PMID 18309101 .
•    Herrera B, van Dinther M, Ten Dijke P, Inman GJ (dec 2009). "Autokrina benmorfogenetiska protein-9 signalerar genom aktivinreceptorliknande kinas-2/Smad1/Smad4 för att främja äggstockscancercellproliferation" . Cancerforskning . 69 (24): 9254–62. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-2912 . PMC 2892305 . PMID 19996292 .
•    Upton PD, Davies RJ, Trembath RC, Morrell NW (juni 2009). "Benmorfogenetiskt protein (BMP) och aktivin typ II-receptorer balanserar BMP9-signaler som medieras av aktivinreceptorliknande kinas-1 i humana lungartärendotelceller. " Journal of Biological Chemistry . 284 (23): 15794–804. doi : 10.1074/jbc.M109.002881 . PMC 2708876 . PMID 19366699 .
•    Grupe A, Li Y, Rowland C, Nowotny P, Hinrichs AL, Smemo S, Kauwe JS, Maxwell TJ, Cherny S, Doil L, Tacey K, van Luchene R, Myers A, Wavrant-De Vrièze F, Kaleem M, Hollingworth P, Jehu L, Foy C, Archer N, Hamilton G, Holmans P, Morris CM, Catanese J, Sninsky J, White TJ, Powell J, Hardy J, O'Donovan M, Lovestone S, Jones L, Morris JC, Thal L, Owen M, Williams J, Goate A (januari 2006). "En skanning av kromosom 10 identifierar ett nytt lokus som visar starkt samband med sent debuterande Alzheimers sjukdom. " American Journal of Human Genetics . 78 (1): 78–88. doi : 10.1086/498851 . PMC 1380225 . PMID 16385451 .
•   Brown MA, Zhao Q, Baker KA, Naik C, Chen C, Pukac L, Singh M, Tsareva T, Parice Y, Mahoney A, Roschke V, Sanyal I, Choe S (Jul 2005). "Kristallstruktur av BMP-9 och funktionella interaktioner med proregion och receptorer" . Journal of Biological Chemistry . 280 (26): 25111–8. doi : 10.1074/jbc.M503328200 . PMID 15851468 .
•   López-Coviella I, Berse B, Krauss R, Thies RS, Blusztajn JK (jul 2000). "Induktion och underhåll av den neuronala kolinerga fenotypen i det centrala nervsystemet av BMP-9". Vetenskap . 289 (5477): 313–6. Bibcode : 2000Sci...289..313L . doi : 10.1126/science.289.5477.313 . PMID 10894782 .
•    Sharff KA, Song WX, Luo X, Tang N, Luo J, Chen J, Bi Y, He BC, Huang J, Li X, Jiang W, Zhu GH, Su Y, He Y, Shen J, Wang Y, Chen L , Zuo GW, Liu B, Pan X, Reid RR, Luu HH, Haydon RC, He TC (januari 2009). "Hey1 basic helix-loop-helix-protein spelar en viktig roll i att förmedla BMP9-inducerad osteogen differentiering av mesenkymala stamceller" . Journal of Biological Chemistry . 284 (1): 649–59. doi : 10.1074/jbc.M806389200 . PMC 2610517 . PMID 18986983 .
•    Gratacòs M, Costas J, de Cid R, Bayés M, González JR, Baca-García E, de Diego Y, Fernández-Aranda F, Fernández-Piqueras J, Guitart M, Martín-Santos R, Martorell L, Menchón JM, Roca M, Sáiz-Ruiz J, Sanjuán J, Torrens M, Urretavizcaya M, Valero J, Vilella E, Estivill X, Carracedo A (sep 2009). "Identifiering av nya förmodade känslighetsgener för flera psykiatriska störningar genom associationsanalys av regulatoriska och icke-synonyma SNP:er av 306 gener involverade i neurotransmission och neuroutveckling" . American Journal of Medical Genetics del B . 150B (6): 808–16. doi : 10.1002/ajmg.b.30902 . PMID 19086053 . S2CID 44524739 .
•   Ye L, Kynaston H, Jiang WG (okt 2008). "Ben morfogenetisk protein-9 inducerar apoptos i prostatacancerceller, rollen av prostata apoptos respons-4" . Molekylär cancerforskning . 6 (10): 1594–606. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0171 . PMID 18922975 .
•    Majumdar MK, Wang E, Morris EA (dec 2001). "BMP-2 och BMP-9 främjar kondrogen differentiering av mänskliga multipotentiella mesenkymala celler och övervinner den hämmande effekten av IL-1". Journal of Cellular Physiology . 189 (3): 275–84. doi : 10.1002/jcp.10025 . PMID 11748585 . S2CID 19584714 .
•    Roberts KE, Kawut SM, Krowka MJ, Brown RS, Trotter JF, Shah V, Peter I, Tighiouart H, Mitra N, Handorf E, Knowles JA, Zacks S, Fallon MB (jul 2010). "Genetiska riskfaktorer för hepatopulmonellt syndrom hos patienter med avancerad leversjukdom" . Gastroenterologi . 139 (1): 130–9.e24. doi : 10.1053/j.gastro.2010.03.044 . PMC 2908261 . PMID 20346360 .
•   Takahashi T, Morris EA, Trippel SB (jul 2007). "Benmorfogenetiska protein-2 och -9 reglerar interaktionen av insulinliknande tillväxtfaktor-I med tillväxtplattans kondrocyter" . International Journal of Molecular Medicine . 20 (1): 53–7. doi : 10.3892/ijmm.20.1.53 . PMID 17549388 .
•   Scharpfenecker M, van Dinther M, Liu Z, van Bezooijen RL, Zhao Q, Pukac L, Löwik CW, ten Dijke P (mars 2007). "BMP-9 signalerar via ALK1 och hämmar bFGF-inducerad endotelcellsproliferation och VEGF-stimulerad angiogenes" . Journal of Cell Science . 120 (Pt 6): 964–72. doi : 10.1242/jcs.002949 . PMID 17311849 .