Cerberin
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC namn
(3β,5β)-3-[(2-0 - Acetyl -6-deoxi-3-0 - metyl-a- L -glukopyranosyl)oxi]-14-hydroxikart-20(22)-enolid
|
|
|
Föredraget IUPAC-namn
(2R , 3S , 4R , 5S , 6S ) -5-hydroxi-2-[(1R , 3aS , 3bR , 5aR , 7S , 9aS , 9bS , llaR ) - 3a-hydroxi-9a,lla-dimetyl-l-(5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl)hexadekahydro-lH- cyklopenta [ a ]fenantren-7-yl]-4-metoxi-6-metyloxan -3-ylacetat |
|
| Andra namn 2'-acetylneriifolin
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C32H48O9 _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 576,727 g-mol -1 |
| Smältpunkt | 191 °C (376 °F) |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Cerberin är en typ av hjärtglykosid , en steroidklass som finns i frön från det tvåhjärtbladiga angiosperm-släktet Cerbera ; inklusive självmordsträdet ( Cerbera odollam ) och havsmangon ( Cerbera manghas ). Denna klass inkluderar digitalisliknande medel, kanalblockerare som som grupp har funnit historiska användningar som hjärtbehandlingar, men som vid högre doser är extremt giftiga; i fallet med cerberin resulterar konsumtion av C. odollam i förgiftning med illamående, kräkningar och buksmärtor, vilket ofta leder till döden. Naturprodukten har karaktäriserats strukturellt, dess toxicitet är tydlig – den används ofta som ett avsiktligt mänskligt gift i tredje världens länder, och oavsiktliga förgiftningar med dödsfall har resulterat från att individer till och med indirekt konsumerar medlet – men dess potentiellt terapeutiska farmakologiska egenskaper är mycket dåligt beskrivet.
Struktur och synonymer
Cerberin, som alla hjärtglykosider , har som kärna en uppsättning av steroidtyp av fyra karbocykler (helkol-ringar). I cerberin är denna steroidkärna ansluten, dels till en separat syrehaltig laktonring (visas här, uppe till höger i rutan), och för det andra till en sockersubstituent (visas i infoboxstruktur, till vänster på bilden).
Det finns två typer av hjärtglykosider beroende på egenskaperna hos laktondelen . Cerberin, med sin femledade ring, tillhör kardenolidklassen ; cardenolides är 23-kolsteroider med metylgrupper i positionerna 10 och 13 i steroidringsystemet, och den bifogade femledade butenolid -typen av lakton vid C-17. [ citat behövs ]
Många typer av sockerarter kan bindas till hjärtglykosider ; i fallet med cerberin är det ett O - acetylerat derivat av α- L -tevetos, som i sig är ett derivat av L -glukos (6-deoxi-3- O -metyl-α- L - glukopyranos ). [ citat behövs ] Kardenolidsubstrukturen till vilken sockret är fäst har också karaktäriserats oberoende, och kan hänvisas till som digitoxigenin (se bild), därför är cerberin synonymt ( L -2'- O -acetylthevetosyl)digitoxigenin. Likaså upptäcktes den icke-acetylerade strukturen oberoende och fick namnet neriifolin, och så är cerberin, synonymt, 2'-acetylneriifolin. [ citat behövs ]
Fysikaliska egenskaper
Cerberin är lösligt i kloroform , aceton och, måttligt, i vatten.
Giftighet
Litteraturen om cerberintoxicitet i sig är fortfarande sparsam; om inte annat specifikt anges är följande allmän information om hjärtglykosidtoxicitet, med tonvikt på information från kardenolider (dvs. naturliga steroidprodukter som bär samma digitoxigeninsubstruktur ).
I förgiftningssituationer upplever de som förgiftas genom att inta hjärtglykosider inom en timme en mängd olika gastrointestinala och hjärtsymptom. [ citat behövs ] För cerberin har dessa noterats att omfatta illamående, kräkningar och buksmärtor. Rättsmedicinska källor indikerar presentationer av hjärttoxinförgiftningar som dessutom inkluderar brännande känsla i munnen, diarré, huvudvärk, vidgade pupiller, oregelbunden hjärtslag och dåsighet; koma och död följer oftast så småningom. Det finns ingen tydlig, rapporterad korrelation mellan dos och dödlighet (se nedan); döden inträffar ofta efter 3–6 timmar.
En historisk, rapporterad dödlig dos av cerberin hos hund är 1,8 mg/kg och hos katt 3,1 mg/kg; det vill säga den är väldigt låg. Att äta kärnan av en frukt från trädet är därför tillräckligt för att en människa ska få en dödlig dos, [ citat behövs ] och konsumtion av råa blad från besläktade oleanderarter har resulterat i döden.
Det finns betydande bevis både från Cerbera och från besläktade arter, när det gäller dödliga förgiftningar. Enskilda fall av förgiftning från Cerbera , Nerium (oleander) och relaterade arter är dokumenterade inklusive direkt och indirekt och avsiktligt och oavsiktligt intag. I ett fall av oavsiktlig förgiftning dog två veganer i Europa som letade efter och fick i sig vilda växter efter att ha konsumerat vild oleander. I indirekta fall är konsumtion av krabba, där kräftdjuret tidigare hade konsumerat växter som producerade cerberin eller relaterade kardenolider , också kända dödsfall.
Människans svar på hjärtglykosider i allmänhet beror ofta på vävnaden , exponeringstiden och dosen. [ citat behövs ] Dessa toxiner verkar huvudsakligen på hjärtat, antingen direkt eller genom nerverna. Ouabain och digoxin har halveringstider på cirka 20 respektive 40 timmar, [ citat behövs ] och därför krävs för dessa medel några dagar med konstant dosering innan en steady state-koncentration uppnås i vävnader. [ tveksamt ] [ citat behövs ] Koncentrationen av ett kardioaktivt medel vid steady state kallas den terapeutiska plasmakoncentrationen; för digoxin ligger detta värde, i ng/ml, i de låga ensiffriga siffrorna. [ citat behövs ] När detta värde överskrids kan dosen vara giftig eller livshotande. [ Citat behövs ] På grund av de långa halveringstiderna för hjärtglykosider kan dagar passera innan plasmakoncentrationerna minskar till säkra nivåer. [ Citat behövs ] Det terapeutiska indexet för hjärtglykosider är ≈2; [ citat behövs ] detta är ganska snävt, vilket indikerar att endast en liten dos behövs för att föreningen ska vara giftig.
Det finns rapporter om att behandling med kaliumjon kan användas för att motverka de toxiska effekterna av cerberin, [ citat behövs ] och magsköljning kan också användas. [ citat behövs ] Trots det är fall av direkt och indirekt förgiftning ofta dödliga, även när arten och källan till toxinet snabbt identifieras.
Ämnesomsättning
Mycket lite är känt om metabolismen av cerberin. För det besläktade digoxinet , en annan hjärtglykosid , utsöndras det till största delen oförändrat via njurarna (60-80%), medan det återstående till största delen metaboliseras av levern. Halveringstiden . nedsatt för digoxin är 36–48 timmar för personer med normal njurfunktion och upp till 6 dagar för personer med njurfunktion [ citat behövs ] Detta gör njurfunktionen till en viktig faktor i toxiciteten av digoxin och kanske för cerberin också.
Handlingsmekanism
Det finns mycket lite formell, modern publicerad information om verkningsmekanismen för cerberin.
Cerberin, som en hjärtglykosid, ses som att det binder till och hämmar det cellulära Na + /K + -ATPaset, eftersom det binder till alfa-subenheten av enzymet. Detta är den katalytiska delen. Det finns också en beta- och FXYD-subenheter. Dessa två subenheter påverkar affiniteten av cerberin till Na + /K + -ATPas. Uttrycket av beta- och FXYD-subenheten är vävnadsspecifik. På grund av detta kommer cerberin att ha olika effekter i olika vävnader. När cerberin binder till Na + /K + -ATPaset förändras enzymets konformation. Detta kommer att leda till aktivering av signaltransduktionsvägar i cellen. En detaljerad beskrivning av effekterna av cerberin i cellen ges nedan.
Na + /K + -ATPas-pump
Na + /K + -ATPas är ett jontransportsystem av natrium- och kaliumjoner och kräver energi. Det används ofta i många typer av cellulära system. Natriumjoner rör sig ut ur cellen och kaliumjoner kommer in i cellen (3:2) med hjälp av denna pump. Under transporten av dessa joner genomgår enzymet flera förändringar i konformationen. Inklusive ett fosforylerings- och defosforyleringssteg .
Transporten av Na + och K + är viktig för cellöverlevnad. Hjärtglykosider , såsom cerberin, förändrar transporten av joner mot deras gradient. Cerberin kan binda till den extracellulära delen av Na + /K + -ATPas-pumpen och kan blockera defosforyleringssteget . På grund av denna hämning är det omöjligt att transportera natrium och kalium över membranet och resulterar i en höjning av den intracellulära koncentrationen av Na + .
Na + /Ca2 + -bytare
Ackumulering av intracellulära natriumjoner orsakar en ökning av intracellulärt kalcium. Detta beror på att kalcium-natriumutbytespumpens aktivitet minskar. Kalcium-natrium-utbytespumpen byter ut Ca 2+ och Na + utan användning av energi. Denna värmeväxlare är nödvändig för att upprätthålla natrium- och kalciumhomeostas . Den exakta mekanismen med vilken denna växlare fungerar är oklart. Det är känt att kalcium och natrium kan röra sig i båda riktningarna över muskelcellernas membran. Det är också känt att tre natriumjoner byts ut mot varje kalcium och att en ökning av intracellulär natriumkoncentration genom denna utbytesmekanism leder till en ökning av intracellulär kalciumkoncentration. När intracellulärt natrium ökar minskar koncentrationsgradienten som driver natrium in i cellen över värmeväxlaren. Som ett resultat minskar utbytarens aktivitet, vilket minskar rörelsen av kalcium ut ur cellen. [ citat behövs ]
Genom att hämma Na + /K + -ATPaset, orsakar hjärtglykosider att intracellulär natriumkoncentration ökar. Detta leder till en ackumulering av intracellulärt kalcium via Na + /Ca 2+ -utbytessystemet med följande effekter:
- I hjärtat orsakar ökat intracellulärt kalcium att mer kalcium frigörs, vilket gör att mer kalcium blir tillgängligt för att binda till troponin-C , vilket ökar kontraktiliteten (inotropi).
- Hämning av Na + /K + -ATPas i vaskulär glatt muskulatur orsakar depolarisering, vilket orsakar sammandragning av glatt muskulatur . [ citat behövs ]
Konformationsförändringen av Na + /K + -ATPas spelar inte bara en roll i sammandragningen av muskler, utan också i celltillväxt, cellmotilitet och apoptos . På grund av de bindning av cerberin, kan specifika andra budbärare aktiveras. Efter en kaskad av cellulära interaktioner binder nukleära transkriptionsfaktorer till DNA:t och nya enzymer kommer att skapas. Dessa enzymer kan till exempel spela en roll i cellproliferation . [prenumeration krävs]
Effektivitet
Det finns mycket lite formell, modern publicerad information om de farmakologiska effekterna av cerberin. En primär källa rapporterar att dess intag resulterar i elektrokardiogramförändringar (EKG), såsom olika typer av bradykardi (t.ex. sinusbradykardi ), AV-dissociation och junctional rytmer ; andra gradens sinoatrial blockering och nodal rytm beskrivs också.
Vid digitalisadministrering kan ST-depression eller T-vågsinversion förekomma utan att indikera toxicitet; PR -intervallförlängning indikerar dock toxicitet.
Terapeutiska användningsområden
Det finns inga tydligt etablerade terapeutiska användningar av titelföreningen, cerberin. Digitalis- föreningar, relaterade hjärtglykosider, fungerar genom hämning av Na+/K+-ATPas -pumpen, [abonnemang krävs] och har använts i stor utsträckning för behandling av kronisk hjärtsvikt och arytmier ; även om nyare och mer effektiva behandlingar för hjärtsvikt finns tillgängliga, används fortfarande digitalis- föreningar. Vissa hjärtglykosider cancerkemoterapi har visats ha antiproliferativa och apoptotiska effekter, och är därför av intresse som potentiella medel i ; [prenumeration krävs] det finns en enda rapport hittills om möjlig antiproliferativ aktivitet av cerberin.
Vidare läsning
- Carlier, J.; Guitton, J.; Bévalot, F.; Fanton, L.; Gaillard, Y. (2014). "De huvudsakliga toxiska glykosidsteroiderna i Cerbera manghas L. frön: identifiering av cerberin, neriifolin, tanghinin och deacetyltanghinin med UHPLC-HRMS/MS, kvantifiering av UHPLC-PDA-MS". J. Chromatogr. B . 962 : 1–8. doi : 10.1016/j.jchromb.2014.05.014 . PMID 24878878 .
- Cheenpracha, S.; Karalai, C.; Rat-A-Pa, Y.; Ponglimanont, C.; Chantrapromma, K. (2004). "Ny cytotoxisk kardenolidglykosid från fröna av Cerbera manghas" . Chem. Pharm. Bull . 52 (8): 1023–1025. doi : 10.1248/cpb.52.1023 . PMID 15305009 .