Anticancergen

När de överuttrycks ektopiskt är anticancergener de som företrädesvis dödar cancerceller samtidigt som de skonar normala, friska celler. Apoptos, nekros eller apoptos efter en mitotisk katastrof och autofagi är bara några av de processer som kan leda till celldöd. I slutet av 1990-talet ledde forskning om cancerceller till identifieringen av anticancergener. För närvarande innehåller 291 Det mänskliga genomet anti-cancergener. Bassubstitutioner som leder till insertioner, deletioner eller förändringar i missense-aminosyror som orsakar ramförskjutningar som förändrar proteinet som genen kodar för kopienummervariationer eller genomarrangemang som leder till deras avreglering är alla nödvändiga för en genförändring i kopieantal eller gen omarrangemang. ⁽¹⁾

Anticancergener som terapeutika

Cancer klassificeras som en grupp sjukdomar , som alla kännetecknas av okontrollerad cellproliferation. I normalt fungerande celler induceras apoptos för att undvika dessa proliferativa händelser. Dessa processer kan dock fortsätta att bli cancer i händelse av att processerna blir oreglerade. Epidemiologiska studier har visat att cancer är en ledande dödsorsak över hela världen (Figur 1). Aktuella framsteg inom terapi har lett till en avsevärd ökning av patientöverlevnaden. Nedan finns en icke heltäckande lista över vanliga anticancergener.

Sammanfattning av anticancergener

Anti-cancer gen	Funktionell p53 krävs	Blockerad av Bcl-2	Caspases inblandade	Aktiveras genom fosforylering	Engagerande celldödsväg	Subcellulär lokalisering i cancerceller	Typ av celldöd
Apoptin	Nej	Nej	Ja	Ja	Inneboende	Kärna	Apoptos
Brevinin-2R	Obestämd	Ja	Nej	Obestämd	Inneboende	Cytoplasma	Autofagi
E4orf4	Nej	Nej	Nej	Ja	Inneboende	Kärna, cytoplasma	Mitotisk katastrof
LITEN BY	Nej	Nej	Ja	Nej	Inneboende	Nucleus, ER, mitokondrier	Apoptos, autofagi
MDA-7	Nej	Ja	Ja	Nej	Inneboende	Receptorbindning, ER	Apoptos
Noxa	Nej	Ja	Ja	Obestämd	Inneboende	Mitokondrier	Apoptos
NS1	Nej	Nej	Nej	Ja	Inneboende	Cytoplasma	Apoptos
ORCTL3	Obestämd	Obestämd	Ja	Obestämd	Inneboende	Plasmamembran, ER, golgi	Apoptos
PAR-4	Nej	Nej	Ja	Ja	Extrinsic, Intrinsic	Nucleus, ER, plasmamembran	Apoptos
SPÅR	Nej	Ja	Ja	Nej	Yttre	Receptorbindning	Apoptos

Vanliga anticancergenexempel

APOPTIN

Historia

Apoptin var den första anticancergenen som isolerades. ^{[ citat behövs ]} Denna gen kommer från det enda, cirkulära minussträng-DNA:t som finns i genomet för Chicken Anemia Virus (CAV) . Detta virus tillhör Gyrovirus och studeras för närvarande som ett nytt terapeutiskt och diagnostiskt verktyg för cancer. Detta protein, även känt som viralt protein 3 (VP3) isolerades från kycklingar och har visat sig orsaka PCD i transformerade mänskliga celler.

Apoptin:

Apoptin, ett protein som produceras från fågelvirus, orsakar p53-brist på tumörspecifikt apoptossätt. Efter att ha fäst sig till DNA beter sig apoptin. Apoptin är mestadels nukleärt och fosforylerat i tumörceller, medan det är cytoplasmatiskt och oposforylerat i normala celler, där det lätt neutraliseras.

Det är intressant att notera att transfektering av SV40 big T-onkogenen tillfälligt kan inducera apoptos, nukleär translokation och apoptin-fosforylering i normala celler, vilket visar att apoptin kan upptäcka tidig onkogen förändring. Apoptin verkar upptäcka signaler om överlevnad i cancerceller, som det kan omdirigera till impulser för celldöd. DEDAF, Nur77, Nmi, Hippi och APC1 är bland målen för apoptin. Djurtumörmodeller och apoptin-transgena möss har visat att apoptin är ett säkert och effektivt anticancermedel som orsakar en betydande tumörregression. Apoptin kan användas som ett mål för behandling eller som en tidig indikator på läkemedelsbara tumörspecifika processer i framtida antitumörterapier

Handling

Detta protein som kodas för av Apoptin har den specifika förmågan att attackera transformerande celler samtidigt som de lämnar oskadda celler. Oberoende av p53 inducerar Apoptin apoptos genom en inneboende, mitokondriell väg. Och till skillnad från andra PCD-vägar är Apoptins väg oberoende av dödsreceptorer. ^{[ Citat behövs ]} I normalt fungerande celler finns detta 13,6 kDa-protein i cytoplasman, men i cancerceller reser det till kärnan via fosforylering vid Thr -108-positionen via det mitogena cyklinberoende kinaset (CDK2). ^{[ citat behövs ]} Dessutom verkar detta protein inte ensamt. Flera Apoptin-interagerande molekyler behövs för att Apoptin ska vara fullt funktionellt. Dessa molekyler inkluderar, men är inte begränsade till, DNA, clyclinA-CDK2 och fas-associerat dödsdomänprotein ( FADD ). ^{Aktuella medel levercancer} apoptinterapeutiska har använts för att behandla Lewis-lungkarcinom och osteosarkom med framtida implikationer vid behandling av .

Brevinin-2R

Figur 2 Avbildning av Rana ridibunda .

Brevinin 2R:

Grodkroppens hud Ridibunda Rana användes för att isolera det unika icke-hemolytiska defensinet som kallas brevinin-2R. Maligna celler såsom T-cellsleukemi Jurkat, B-cellslymfom BJAB, tjocktarmscancer HT29/219, SW742, fibrosarkom L929, bröstcancer MCF-7 och A549 (lungkarcinom) uppvisar preferentiell cytotoxicitet gentemot det i jämförelse med primära celler som t.ex. T-celler, humana lungfibroblaster och perifera mononukleära blodceller (PBMC). Jurkat-, MCF-7- och L929-överuttryckande celler såväl som MCF-7-celler som överuttrycker en dominant-negativ mutant av en pro-apoptotisk BNIP3 (TM-BNIP3) var till stor del resistenta mot Brevinin-2R-behandling. (6)

Handling

Dessa 25 aminosyrapeptider har, i motsats till majoriteten av peptiderna inom Brevinine-familjen, låg hemolytisk verkan. Peptiden har inte bara en reducerad hemolytisk verkan, den är också semi-selektiv mot cancerceller och lämnar icke-cancerceller i stort sett oskadda. Denna peptid verkar för att förhindra utvecklingen av cancer genom att stoppa cellcykeln i G2/M-fasen, vilket resulterar i en induktion av apoptos.

Detta defensin fungerar traditionellt som en del av det medfödda immunsystemet och fungerar som ett antimikrobiellt försvar. Emellertid studeras denna peptid för närvarande som en anticancerpeptid. Brevinin-2R verkar för att utlösa celldöd genom att minska den mitokondriella membranpotentialen vilket resulterar i lägre cellulära ATP-nivåer samtidigt som koncentrationen av reaktiva syreämnen ökar. För närvarande och något orelaterade övervägs Brevinin-2R för diabetesbehandlingar. Vid behandling av typ II-diabetes, eller diabetes mellitus, har Brevininer visat sig främja insulinfrisättning. Slutligen har dessa peptider till och med förmågan att öka hastigheten för vävnadsregenerering, vilket kan ses med grodan från vilken Brevinin-2R isolerades.

E4orf4

Historia

Tidig region 4 öppen läsram 4 (E4orf4) är ett adenovirusprotein på 14 kDa som reglerar tillväxten i alla stadier av adenovirusinfektionen (Ad). E4orf4 samarbetar huvudsakligen med proteinfosfatas 2A (PP2A) och Src-kinaser för att inducera celldöd. Modellering av detta protein avslöjar att det sannolikt består av 3 a-helixar med N- och C-terminala loopar. Den har en liten sträcka av aminosyror i positionerna 66–75, som är mycket basiska och sannolikt är en plats för nukleär och nukleolär inriktning, såväl som en plats för Src-kinaser att binda.

Handling

E4orf4 är en viktig regulator av adenovirus. Utanför virusets sammanhang orsakar det dessutom programmerad celldöd både i samband med en hälsosam cellmiljö och cancer. E4orf4 är en nyckelregulator av Ad genom att nedreglera både virala och cellulära gener, vilket spelar en viktig roll för att reglera spridningen av viruset. I sin tur påverkar nedregleringen också den alternativa splitsningen av det virala RNA:t och proteintranslationen. I frånvaro av en virusinfektion inducerar E4orf4 apoptos på ett p53- och kaspasoberoende sätt; dock finns det fortfarande kommunikation mellan denna väg och den kaspasberoende apoptosvägen. I samband med cancer är E4orf4 ännu effektivare för att inducera celldöd än i friska celler, vilket kan vara ett viktigt fynd för potentiella cancerterapier. Det har upptäckts att mekanismerna bakom funktionen av E4orf4 är nära förknippade med flera andra proteiner inklusive B55-subenheten av PP2A. E4orf4 binder till PP2A för att minska fosforyleringen av DNA-skaderespons (DDR)-proteiner. Följaktligen minskar detta funktionen av DDR och begränsar DNA-reparation. Många cancerceller har defekter i DDR-vägarna och att rikta in sig på dessa celler med E4orf4 kan potentiellt förstöra de återstående DDR-vägarna, vilket resulterar i cancercellsdöd.

Den huvudsakliga mekanismen bakom specificiteten för cancercellmålsökning av E4orf4 är okänd men det finns flera hypoteser som forskare överväger: 1) Aktiveringen av det onkogena tillståndet gör att vilande apoptotiska signaler initieras och gör att celldöd lättare kan uppnås av olika signaler. 2) Det har funnits indikationer på att cancerceller blir beroende av onkogena vägar. E4orf4 kan hämma dessa vägar och orsaka celldöd i cancerceller, men inte normala celler. 3) E4orf4 kan använda onkogener som har aktiverats i cancerceller, inklusive Src, för att orsaka celldöd. 4) Cancerceller har stört cellcykelkontrollpunkter och E4orf4 kan dra fördel av detta genom att störa kontrollpunkter i mitos. 5) En Drosophila- modell visade att E4orf4 kan hämma klassisk apoptos i friska vävnader. Det har ansetts att denna funktion av E4orf4 går förlorad i cancerceller vilket orsakar en mer effektiv dödande av celler. 6) E4orf4 har visat sig orsaka strukturella förändringar i mitokondrier , vilket kan påverka metabolisk omprogrammering och kan påverka cancer och friska celler på olika sätt.

Figur 3: Kristallstruktur av kalciumbundet a-laktalbumin.

LITEN BY

Historia

HAMLET är känt som ett anticancerproteinkomplex som finns i bröstmjölk. En av de två molekylerna i detta komplex är multimert alfa-laktalbumin (MAL) (Figur 3), som först upptäcktes under en studie 1995 som undersökte hur bröstmjölk påverkar bakterier som transformerats med lungcancer . Denna studie fann att transformerade celler valdes ut för apoptos i en mycket högre hastighet än de otransformerade, friska cellerna. En senare studie år 2000, konstaterade att oljesyra , en C18:1-fettsyra, är en kofaktor som binder till MAL-bildande HAMLET. Detta komplex, i ett delvis ovikt tillstånd, visar sedan apoptotisk aktivitet i cancerceller.

Handling

Apoptos, eller programmerad celldöd, kan inträffa genom aktivering av tre olika vägar, inre , yttre eller tumörnekrosfaktor . HAMLET fortsätter genom både en mångfacetterad inre väg och kaspaskaskaden , en undersektion av TNF-vägen, genom att rikta in sig på många olika cellkomponenter. Först, efter upptag av cellen, fortsätter HAMLET till mitokondrierna och depolariserar membranen vid cytokrom c . Följaktligen frisätts mitokondrierberoende apoptosfaktorer samtidigt som kaspaskaskaden aktiveras. För det andra proteasomer måltavla av HAMLET genom en mekanism som är mindre förstådd. Forskning tyder på att HAMLET binder direkt till proteasomen vilket leder till dess hämning. För det tredje har HAMLET visat sig rikta in sig på kärnan, särskilt histoner . HAMLET binder irreversibelt till histoner vilket leder till inaktivering av transkription och kromatinkondensering , vilket oundvikligen orsakar apoptos. Slutligen visar studier att celler som behandlas med HAMLET uppvisar beteenden som är vanliga för makroautofagi . Detta inkluderar närvaro av cytoplasmatiska vakuoler , dubbelmembranvesiklar och en dosberoende minskning av ATP- nivåer.

MDA-7

Historia

Melanomdifferentieringsassocierad gen-7 ( mda-7 ), och även känd som IL-24 , upptäcktes i mitten av 1900-talet med hjälp av subtraktionshybridisering . mda-7 klassificeras i interleukin IL-10 -familjen på grund av liknande struktur och aminosyrasekvens som andra interleukiner i den klassen, den kromosomala placeringen ( human kromosom 1q32-33 ) och de delade egenskaper den har med cytokiner . Proteinstrukturstudier visar att det är en dimer och glykosylerad . Det har visat sig att dess uttryck antingen inte är närvarande eller närvarande i mycket låga nivåer i tumörceller, inklusive melanom i framskridet stadium och metastaserande sjukdom , jämfört med normala icke- transformerade celler . Flera studier under de senaste 15 åren har visat att ökat av mda-7 i tumörceller resulterar i tillväxtstopp och celldöd i många olika cellinjer. När mda-7 överuttrycks i normala celler detekteras ingen förändring i tillväxt eller cellviabilitet. mda-7 anses också vara ett radiosensibiliserande cytokin eftersom det genererar en reaktiv syreart och orsakar stress i endoplasmatiskt retikulum . mda-7 har använts i flera kliniska prövningar på grund av dess förmåga att inducera apoptos, förhindra tumörangiogenes, orsaka immunreglering och öka dödligheten för strålning. Det sågs i en klinisk fas I-studie att injicering av mda-7 via ett adenovirus direkt i en tumör resulterade i säker tumörreglering och immunaktivering.

Handling

mda-7 interagerar med två av typ II-cytokin heterodymera receptorkomplexen IL-20R1/IL-20R2 och IL-22R1/IL-20R2. Man har sett att i vissa sammanhang aktiverar mda-7 STAT- transkriptionsfaktorer. STAT-vägen är dock inte alltid aktiverad och krävs inte för mda-7- celltillväxtstopp och celldöd. mda-7 kan placeras i tumörcellinjer via transfektion eller adenovirustransduktion ; man har sett att efter detta induceras apoptos endast i tumörcellerna och resulterar inte i någon toxicitet i de friska cellerna. , men det har observerats att i samband med melanom minskar uttrycket av mda-7 drastiskt. Även om det inte finns några officiella studier publicerade som stödjer detta påstående, tros det att mda-7 potentiellt kan fungera som en parakrin faktor , vara involverad i signalering av kort räckvidd och immunfunktion i huden. mda-7 tros också ha ett pro-inflammatoriskt syfte. Det är också möjligt att mda-7 inducerar cytokinutsöndring, vilket får antigenpresenterande celler att presentera tumörantigener, vilket resulterar i ett immunsvar mot tumörer. Det har också upptäckts att mda-7, och dess översatta protein MDA-7, interagerar med kinaser inklusive serin/treoninproteinkinas ( PKR ). Ytterligare studier kommer att behöva utföras för att bättre förstå mekanismerna för mda-7- verkan.

NOXA

Historia

Figur 4: Avbildning av T-celler, T-hjälparceller och B-celler (CD4+) som arbetar för att otillåta ett immunsvar.

Noxa, isolerad från möss, är en medlem av Bcl-2-familjen och kan reglera celldöd genom en mängd olika intracellulära stresssignaler. Efter att ha upptäckts för nästan tre decennier sedan 1990 av Hijikata et al., isolerades denna genprodukt detta protein från ett vuxen T-cellsleukemi (ATL) bibliotek. Denna gen, och dess protein som den kodar för, har studerats som en potentiellt terapeutiskt medel vid kronisk lymfatisk leukemi (KLL), den vanligaste leukemi som finns hos vuxna i västvärlden . Hos människor är Noxa-homologen känd som APR/PMAIP1.

Handling

Vid mottagande av inneboende dödssignaler kodar genen NOXA för proteinet Noxa genom ett tre-exon-transkript. Detta protein binder till anti-apoptotiska proteiner vilket resulterar i dessa proteiners hämning. Som en p53-inducerbar gen transkriberas och översätts NOXA till Noxa som svar på DNA-skada och hypoxiinducerad apoptos. En konstitutiv gen som finns i hjärnan , tymus , mjälte och flera andra organ, den initierar apoptos genom Bax-medierad mitokondriell dysfunktion genom hämning av Bcl2-familjens antiapoptotiska medlemmar. Genom genknockoutstudier visades det att dubbelbrist Noxa det inte fanns någon spontan tumörutveckling som vanligtvis observeras med knockout av p53. Noxa har visat sig vara involverat i upprätthållandet av minne CD4+ T Th1/Th2 cellhomeostas där i frånvaro av Noxa resulterar Th2 minne T-cellsdöd.

NS1

Historia

På 1960-talet upptäcktes av Dr. Helene Toolan att gnagare parvovirus hade en onkosuppressiv aktivitet. Den specifika gen som finns i parvovirusgenomet, som kallas NS1, som orsakar den onkosuppressiva aktiviteten karakteriserades dock inte förrän senare. NS1 är ett litet protein (endast 672 aminosyror) med 5 distinkta domäner som utövar olika funktioner som oundvikligen leder till apoptos och celldöd. NS1 aktiverar celldöd genom två olika vägar, apoptos/lysosomal-liknande programmerad celldöd och nekros/ cytolys .

Handling

NS1 anses vara ett regulatoriskt protein på grund av dess aktivitet i transkription, translation och protein-protein-interaktioner, vilket gör att parvoviruset kan replikera obehindrat. Men forskare är främst intresserade av att utnyttja dess cytolytiska aktivitet eftersom detta har visat sig vara aktivt i cancerceller. Det första sättet som NS1 sprider celldöd genom cytolys är genom att avbryta cellcykeln vid S / G2 -övergången, vilket orsakar ett stresssvar i cellen. Specifikt interagerar NS1 med många molekyler och föreningar som är viktiga i övergången och hämmar deras aktivitet. När NS1-uttryck når en viss tröskel, orsakar det utlösta stresssvaret slutligen kaspas 3/9-medierad programmerad celldöd . Ett annat sätt som NS1 orsakar cytolys är genom nedbrytning av cellens cytoskelett . NS1 riktar sig specifikt mot och bryter ner mikrofilamentet tropomyosin med användning av kaseinkinas II , aktinfilament genom aktivering av aktinavskiljande protein gelsolin och vimentin genom en okänd mekanism. Den sista NS1-medierade mekanismen för cytolys involverar depolarisering av mitokondrierna. Detta resulterar i frisättning av många reaktiva syrearter , vilket orsakar DNA-skada. När DNA skadas uppstår ett DNA-skadesvar , vilket i detta fall resulterar i celldöd.

ORCTL3

Historia

Organic Cation Transporter Like-3 (ORCTL3) upptäcktes först som ett resultat av ett storskaligt DNA-sekvenseringsprojekt på jakt efter gener med en tumörspecifik apoptosaktivitet. Namnet ORCTL3 bestämdes på grund av dess strukturella homologi med proteiner som tillhör familjen organiska katjontransportörer . Namnet är dock en felaktig benämning eftersom det efter att ha undersökt egenskaperna hos ORCTL3 avslöjades att ORCTL3 är en transportör för urat . ORCTL3-genen spänner över 12 kb genomiskt DNA och består av tio exoner. Det visades att 2,4 kb-transkriptet av denna gen uttrycks universellt i alla mänskliga vävnader. Dessutom inducerade ORCTL3-transfektion i många tumörogena celler apoptos, medan normala och primära celler förblev friska.

Handling

ORCTL3 är ett protein på 90 kDa som består av 351 aminosyror. Det föreslås att proteinet spänner över cellmembranet flera gånger, baserat på beräkningsmetoder. Överuttryckt ORCTL3 är lokaliserat till det endoplasmatiska retikulum (ER), Golgi och plasmamembranet men inte till mitokondrier. ORCTL3 identifierades som den första nikotinatbytaren med hög affinitet i njurar och tarm. Nikotinat är ett essentiellt vitamin ( vitamin B3 ) som är involverat i NAD+ -syntesen, vilket i sin tur är viktigt för energiska processer, signaltransduktionsvägar och aktiveringen av det NAD+-beroende histondeacetylaset SIRT1 . ORCTL3 har visat sig aktiveras för apoptosinduktion i njurceller in vitro , in vivo och ex vivo . För sin apoptoseffekt riktar sig ORCTL3 mot stearoyl-CoA-desaturas (SCD), ett enzym som introducerar en dubbelbindning i fettsyran stearinsyra . Det faktum att SCD vanligtvis överuttrycks i cancer och onkogentransformerade celler kan förklara tumörspecificiteten för ORCTL3 i viss utsträckning, men förekomsten av andra ytterligare mål för ORCTL3 kan inte formellt uteslutas.

Par-4

Historia

Prostata apoptos response-4 ( Par-4 ) är ett tumörsuppressorprotein med en pro-apoptotisk funktion. Par-4 upptäcktes först i prostatacancerceller från råtta som en del av ett försök att upptäcka gener som inducerades som svar på ökad Ca ²⁺ i celler, även om det nu är känt att det uttrycks allestädes närvarande i en mängd olika vävnader i många olika arter. Par-4-genen är belägen på minussträngen av kromosom 12q21.2 , som spänner över 99,06 kb DNA och innehåller sju exoner och sex introner. Par-4 är känt för att nedregleras i vissa terminalt differentierade celler såsom neuroner , specifika retinala celler och glatta muskelceller samt i vissa cancerceller såsom njurcancer , neuroblastom och leukemi . Par-4 har också visat sig vara generellt högre i döende celler, i överensstämmelse med dess pro-apoptotiska funktioner.

Handling

Par-4 är ett 38 kDa multidomänprotein som består av cirka 340 aminosyror. Konserverade domäner bland human-, mus- och råtthomologer inkluderar domänen leucinblixtlås (LZ) vid den C-terminala regionen, två nukleära lokaliseringssekvenser, NLS1 och NLS2, i den N-terminala regionen, och en nukleär exportsekvens inom LZ-domänen . Även om Par-4-mutationer är sällsynta, identifierades det att en A- till T-punktsmutation som påverkar rest 189 lokaliserad i exon 3 orsakar för tidig avslutning av Par-4 i humant endometriekarcinom. Knockout av Par-4 i möss leder till utvecklingen av spontana tumörer i olika vävnader som avslöjas av ökat proliferativt svar av perifera T-celler , hämning av apoptos, ökad NF-KB- aktivitet och minskad JNK -aktivitet. Par-4-överuttryck är tillräckligt för att inducera apoptos i de flesta cancerceller i frånvaro av en andra apoptotisk signal, men inducerar inte apoptos i normala eller immortaliserade celler.

Anticancerfunktionen hos Par-4 uppnås på två olika sätt: aktivering av de molekylära komponenterna i celldödsmaskineriet och inhibering av pro-överlevnadsfaktorer. En väsentlig apoptotisk funktion av Par-4 är att hämma NF-KB-vägen, som är en viktig bidragande faktor i många tumörer och förhindrar celldöd genom att aktivera uttrycket av gener för överlevnad. Par-4 hjälper också till vid PCD genom att möjliggöra transport av specifika ligander såsom cellytdödsreceptorer, såsom FasL respektive Fas , till plasmamembranet , vilket aktiverar den yttre dödsvägen. Överuttryck av Par-4 inducerar selektivt apoptos i cancerceller, tillskrivet den selektiva aktiveringen via fosforylering av T155-resten av proteinkinas A (PKA). Det har visat sig att två händelser krävs för Par-4-aktivering: nukleärt inträde och fosforylering med PKA.

Figur 5: Kristallstruktur av människans spår.

SPÅR

Historia

Tumörnekrosfaktorrelaterad apoptosinducerande ligand (TRAIL) (Figur 5) är en medlem av familjen tumörnekrosfaktor (TNF) som också inkluderar Fas-ligander , TNFa och TL1A . Det upptäcktes 1995 av Wiley et al. och sedan ytterligare karakteriserad 1996 av Pitti et al. Den förra studien upptäckte att TRAIL är lokaliserad till cellytor i de flesta mänskliga vävnader, exklusive hjärnan, levern och testiklarna, medan den senare studien kunde framkalla att proteinet är ett typ II-membranprotein som också kan klyvas till en löslig form.

Handling

Intrigen kring TRAIL beror helt på detta proteins förmåga både in vivo och in vitro att specifikt rikta in sig på tumörceller för apoptos samtidigt som friska celler lämnas intakta. Denna aktivitet fortskrider genom både den inneboende och yttre vägen. Först binder homotrimeren av TRAIL tre molekyler av antingen TRAIL-receptor 1 eller 2, vilka är transmembranproteiner som innehåller en cytoplasmatisk dödsdomän. När TRAIL väl är bundet associerar Fas, kaspas-8 och kaspas-10 till dödsdomänen och bildar dödsinducerande signalkomplex (DISC) som fortsätter genom två olika mekanismer beroende på celltyp. I en celltyp kan DISC direkt aktivera effektorkaspasen som leder till apoptos, medan komplexet i den andra aktiverar en bcl-2-medierad väg på liknande sätt som HAMLET som resulterar i frisättning av cytokrom c från mitokondrierna, som sedan orsakar aktivering av effektorkaspas. Den senare mekanismen är i fokus för många onkogena terapier eftersom p53, tumörsuppressorgenen, aktiverar samma väg. Eftersom cancer vanligtvis orsakas av inaktivering av p53, kan TRAIL förmedla denna effekt genom att fortfarande aktivera den apoptotiska vägen.

Figur 6: Struktur av TP53 bundet till DNA.

TP53

Historia

TP-53 (Figur 6) är en gen som kodar för proteinet p53 ; detta protein är en tumörsuppressor. p53 upptäcktes 1979 efter en studie som involverade cancerimmunologi och virusens roll i vissa cancerformer. Proteinet hette så eftersom det uppmättes ha en vikt på 53 kDa. Denna studie utfördes av David Philip Lane och teknikern Alan K. Roberts, i Lionel V. Crawfords labb i London. Det sågs i denna studie att p53 kunde binda till virala tumörantigener . Denna information bekräftades under samma år när en separat studie fann att p53 hade immunreaktivitet med serum från tumörer innehållande antikroppar . Denna senare studie drevs av Daniel IH Linzer och Arnold J. Levine från Princeton University. Ytterligare artiklar kom ut ungefär samtidigt som alla nämnde upptäckten av ett tumörhämmande protein. Medan p53 först officiellt identifierades 1979, hade många laboratorier under tidigare år stött på samma protein, utan att veta vad det var. I mitten av 1970-talet råkade en vetenskapsman vid namn Peter Tegtmeyer på ett protein med en ungefärlig storlek på 50 kDa. Men eftersom han fokuserade sina studier på SV40 , ett tumörorsakande virus som påverkar apor och människor, ägnade han inte mycket uppmärksamhet åt detta protein.

Handling

p53-proteinet är en tumörhämmande transkriptionsfaktor (TF), som kan känna igen när det finns en förändring i en cells DNA orsakad av faktorer inklusive kemiska toxiner, strålning, ultravioletta (UV) strålar och andra skadliga ämnen. Avgörande är att p53 spelar en roll för att avgöra om det skadade genetiska materialet i cellen kan repareras, eller om cellen ska förstöras genom apoptos. De individuella topologiskt associerande domänerna (TADs) riktar sig mot olika gener och unika effektorvägar. Det har observerats att inaktivering av båda TADs skadligt påverkar förmågan hos p53 att undertrycka tumörtillväxt och interagera med målgener. När endast en TAD är inaktiverad kan p53 fortfarande undertrycka specifika tumörer; den kan emellertid inte längre framgångsrikt delta i transaktivering. Den C-terminala domänen (CTD) är en inneboende störd domän (IDD), som kan anta olika konformationer beroende på vad den binder till och är en plats för många post-translationella modifieringar , vilket resulterar i dess förmåga att reglera p53-funktionen beroende på om vad den är bunden till och vilka ändringar som är kopplade till CTD. Denna domän hjälper också till vid bindningen av den centrala DNA-bindande domänen (DBD) till specifika DNA-sekvenser; CTD är en positiv regulator av DNA-bindning och stabiliserar interaktionen av DNA med DBD. p53 är unik som en transkriptionsfaktor genom att den kan känna igen och binda responselement (RE) i många olika miljöer och behöver inte andra transkriptionsfaktorer för att samarbeta binda med den som många andra TF: er.

Mutationer i p53-vägen har observerats i nästan alla cancertyper inklusive bröstcancer , blåscancer , lungcancer , äggstockscancer , kolangiokarcinom , skivepitelcancer i huvud och hals , melanom , wilmtumör och andra cancerformer, ofta på grund av en enda punktmutation på sid 53. Li-Fraumenis syndrom är ett tillstånd kopplat till ärftliga mutationer, minst 140 mutationer, i TP-53-genen. Detta tillstånd ökar i hög grad risken för att utveckla cancer som bröstcancer, skelettcancer och mjukdelssarkom . Detta påverkar särskilt barn och unga vuxna. En majoritet av dessa mutationer i TP-53-genen är enstaka aminosyraförändringar, men andra mutationer gör att en liten del av DNA:t saknas. Detta leder till ett felaktigt p53-protein som inte känner igen DNA-skada i celler, kontrollerar celltillväxt och initierar apoptos i celler med skadat DNA. Följaktligen kan celler som innehåller felaktigt DNA okontrollerat dela sig.

KEMOTERAPI FÖR CANCER:

Kemoterapi, som innebär att man administrerar specialiserade läkemedel till cancerpatienter, verkar för att förhindra cancerceller från att föröka sig, dela sig och producera nya celler. Kemoterapi har en mängd olika användningsområden, inklusive,

För att bekämpa en specifik form av cancer.

När ett botemedel inte är möjligt, för att bromsa tumörutvecklingen.

För att minska tumörstorleken före operation eller strålbehandling.

För att bli av med tecken som smärta.

När en tumör väl har tagits bort kirurgiskt, för att förhindra att en potentiell cancer återkommer och utrota alla små cancerceller som kan ha kvarstått (2)

CANCERGENTYPER

Det finns tre huvudkategorier av cancergener som reglerar celldelning och som har potential att resultera i cancer.

Onkogener är förändrade gener som kan orsaka cancer genom att få celler att expandera okontrollerat. Normala gener som reglerar celltillväxt kallas proto-onkogener, men om de genomgår mutationer kan de utvecklas till onkogener och proto-onkogener fungerar som switchar. Vanligtvis stängs en proto-onkogen av aktiveringen av en proto-onkogen instruerar en cell att dela eller expandera. Onkogener är emellertid ständigt aktiva, vilket orsakar okontrollerad celltillväxt. (51)

Normala gener som fungerar som tumörsuppressorer bromsar celldelning och tillväxt, korrigerar DNA-fel och indikerar när celler ska dö. (Apoptos, även kallad "programmerad celldöd", är en normal process). De stödjer vårt försvar mot cancer. När den är påslagen fungerar tumörsuppressorgener korrekt. De begränsar den överdrivna celldelningen. Dessa gener inaktiveras dock när de förändras. Detta resulterar i okontrollerad celltillväxt, vilket kan orsaka cancer. (52)

CANCERORSAKANDE GENER:

Inverkan av genetiska variationer på människors hälsa och risken att utveckla cancer har fått stor uppmärksamhet från forskare. Följande genetiska förändringar har kopplats till cancer.

BRCA-genmutationer:

Tumörhämmande BRCA-gener hjälper ofta till att förebygga cancer. De kontrollerar hur celler delar sig och utvecklas och hjälper till att reparera DNA-skada BRCA-genavvikelser, dock kan sannolikheten för att ha specifika cancerformer ökas. Cancer BRCA1 och BRCA2 är de två BRCA-erkända cancerframkallande genförändringarna. Sannolikheten för att en kvinna kan utveckla äggstockscancer och bröstcancer ökar av vissa genavvikelser. Manlig bröstcancer- och prostatacancerrisk ökar båda av BRCA2-genmutationer Män och kvinnor med BRCA2-genmutationer har en marginellt ökad chans att få pankreascancer. (53)

Vanliga missuppfattningar

Ofta förväxlas gener med de proteiner som de kodar för (Figur 7). Gener består av nukleotider , medan proteiner är sammansatta av aminosyror . Generna fungerar som koder och ritningar för att skapa antingen proteiner av intresse eller olika icke-kodande ribonukleinsyror ( ncRNA ), som uppvisar olika effekter, som att arbeta för att förebygga cancer i celler.

Figur 7: Central Dogma -schema som visar proteinprodukten via transkriptionen och translationen av en gen.

Se även

1. Futreal, P. Andrew (2009). "En folkräkning av mänskliga cancergener". Naturrecensioner Cancer. 4 (3): 177–183. doi :10.1038/nrc1299. PMC 2665285.

Dr Joyce MWATONOK American Cancer Society. Cancer och gener. https://www.cancer.org/, från och med 2014.

American Society for Clinical Oncology. Cancer Genetics 2015: http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/cancer-basics/genetics/cancer-genetics.

DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.48.121806.154910

DoI: 10.1111/j.1582-4934.2008. 00129.x

Cancer Research UK. Gener, DNA och cancer . Cancer Research UK; 2014: http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/what-is-cancer/genes-dna-and-cancer.