Volasertib
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
Administreringsvägar _ |
Oralt och intravenöst |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| ECHA InfoCard | 100.246.197 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C34H50N8O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 618,827 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Volasertib (även känd som BI 6727) är en experimentell liten molekylhämmare av proteinet PLK1 (pololiknande kinas 1) som utvecklas av Boehringer Ingelheim för användning som ett anticancermedel . Volasertib är den andra i en ny klass av läkemedel som kallas dihydropteridinonderivat.
Volasertib tilldelades status som genombrottsläkemedel i september 2013 och status som särläkemedel för akut myeloid leukemi i april 2014.
Handlingsmekanism
Volasertib är en ny riktad terapi med små molekyler som blockerar celldelning genom att konkurrerande binda till den ATP -bindande fickan av PLK1-proteinet. PLK1-proteiner finns i kärnorna i alla delande celler och kontrollerar flera stadier av cellcykeln och celldelningen. Nivåerna av PLK1-proteinet är hårt kontrollerade och höjs i normala celler som delar sig. Förhöjda nivåer av PLK1-proteinet finns också i många cancerformer inklusive; bröst, icke-småcellig lunga, kolorektal, prostata, bukspottkörtel, papillär sköldkörtel, äggstockar, huvud och hals och non-Hodgkins lymfom. Förhöjda nivåer av PLK1 ökar sannolikheten för felaktig segregering av kromosomer, vilket är ett kritiskt stadium i utvecklingen av många cancerformer. Förhöjda nivåer av PLK1 har associerats med en sämre prognos och total överlevnad i vissa cancerformer. Förutom dess roll i celldelningen finns det bevis för att PLK1 också interagerar med komponenter från andra vägar involverade i cancerutveckling, inklusive K-Ras onkogen och retinoblastom och p53-tumörsuppressorer Dessa observationer har lett till att PLK1 har erkänts som ett viktigt mål vid behandling av cancer. [ citat behövs ]
Volasertib kan tas antingen oralt eller via intravenös infusion, när det väl cirkulerar i blodomloppet fördelas det över hela kroppen, passerar cellmembranet och går in i cellkärnan där det binder till sitt mål; PLK1. Volasertib hämmar PLK1 och förhindrar dess roll i cellcykeln och celldelningen vilket leder till cellstopp och programmerad celldöd. Volasertib binder till och hämmar PLK1 vid nanomolära doser, men det har också visat sig hämma andra PLK-familjemedlemmar; PLK2 och PLK3 vid högre; mikromolära doser. Rollerna för PLK2 och PLK3 är mindre välkända; men de är kända för att vara aktiva under cellcykeln och celldelningen.
Volasertib hämmar PLK1 i både cancer och normala celler; det orsakar dock bara irreversibel hämning och celldöd i cancerceller, eftersom hämning av PLK1 i cancerceller stoppar cellcykeln vid en annan punkt än normala icke-cancerceller. I cancerceller resulterar PLK1-hämning i G2/M-cellcykelstopp följt av programmerad celldöd, men i normala celler orsakar hämning av PLK1 endast tillfälligt, reversibelt G1- och G2-stopp utan programmerad celldöd. Denna specificitet för cancerceller förbättrar läkemedlets effektivitet och minimerar den läkemedelsrelaterade toxiciteten.
Skadliga effekter
En av de oönskade effekterna av småmolekylära läkemedel är att de kan sakna specificitet för sitt mål; binder därför till liknande mål i andra orelaterade proteiner, vilket kan resultera i oönskade läkemedelsrelaterade biverkningar. Prekliniska studier har dock visat att volasertib binder på ett mycket selektivt sätt till kinasdomänen i PLK-familjen, utan att binda till andra proteiner med en kinasdomän. Kliniska studier har visat att vid den maximalt tolererade dosen inkluderar biverkningar av volasertib; anemi (22%), trombocytopeni , neutropeni och febril neutropeni . Vanliga biverkningar som setts med andra antimitotiska medel som vincaalkaloider och taxaner som inkluderar neuropati har inte observerats med volasertib.
Studier
Prekliniska studier på volasertib har visat att det är mycket effektivt när det gäller att binda till och blockera PLK1-funktionen och orsaka programmerad celldöd i kolon och icke-småcelliga lungcancerceller både in vitro och in vivo . Volasertib kan också orsaka celldöd i cancerceller som inte längre är känsliga för befintliga antimitotiska läkemedel som vincaalkaloider och taxaner. Detta tyder på att volasertib kan vara effektivt när det används som andrahandsbehandling hos patienter som har utvecklat resistens mot vincaalkaloid och taxankemoterapeutika. [ citat behövs ]
En första studie på människa med volasertib på 65 patienter med solid cancer rapporterade att läkemedlet är säkert att administrera till patienter och är stabilt i blodomloppet. Denna studie rapporterade också gynnsam anti-canceraktivitet av läkemedlet; tre patienter uppnådde ett partiellt svar, 48 % av patienterna uppnådde stabil sjukdom och 6 patienter uppnådde en progressionsfri överlevnad på mer än 6 månader. En ytterligare fas 1-studie med volasertib i kombination med cytarabin hos patienter med recidiverande/refraktär akut myeloid leukemi rapporterade att 5 av 28 patienter genomgick ett fullständigt svar, 2 uppnådde ett partiellt svar och ytterligare 6 patienter ingen försämring av sin sjukdom.
Kliniska tester
Volasertib genomgår för närvarande undersökningar i fas I och II-studier och har ännu inte blivit licensierad av FDA. Volasertib kan vara effektivt vid flera maligniteter, vilket framgår av det faktum att dess mål-PLK1 överuttrycks i upp till 80 % av maligniteterna, där det har associerats med ett sämre behandlingsresultat och minskad total överlevnad. Ytterligare fas 1- och 2-studier är aktiva och undersöker effekterna av Volasertib både som enstaka medel och i kombination med andra medel vid solida tumörer och hematologiska maligniteter inklusive; äggstockscancer, urotelcancer och akut myeloid leukemi , lymfom, myelodysplastiska syndrom och icke-små lungcancer.
Från och med januari 2017 är det i en fas III-studie (för AML i över 65 år), som ska slutföras i februari 2017.