Tumörmikromiljö
Tumörmikromiljön (TME) är miljön runt en tumör , inklusive de omgivande blodkärlen , immunceller , fibroblaster , signalmolekyler och den extracellulära matrisen ( ECM). Tumören och den omgivande mikromiljön är nära besläktade och interagerar ständigt. Tumörer kan påverka mikromiljön genom att frigöra extracellulära signaler, främja tumörangiogenes och inducera perifer immuntolerans , medan immuncellerna i mikromiljön kan påverka tillväxten och utvecklingen av cancerceller .
Historia
Vikten av en stromal mikromiljö, särskilt "sår" eller regenererande vävnad, har erkänts sedan slutet av 1800-talet. Samspelet mellan tumören och dess mikromiljö var en del av Stephen Pagets "frö och jord"-teori från 1889, där han postulerade att metastaser av en viss typ av cancer ("fröet") ofta metastaserar till vissa platser ("jorden") ") baserat på likheten mellan de ursprungliga och sekundära tumörställena.
Dess [ förtydligande behövs ] roll i att avtrubba en immunattack väntade på upptäckten av adaptiv cellulär immunitet. 1960 fann Klein och kollegor att hos möss uppvisade primära metylcholantren - inducerade sarkom ett antitumörimmunsvar förmedlat av lymfkörtelceller till cancerceller härrörande från den primära tumören. Detta immunsvar påverkade dock inte den primära tumören. Den primära tumören etablerade istället en mikromiljö som är funktionellt analog med den i vissa normala vävnader, såsom ögat.
Senare visade mössexperiment av Halachmi och Witz att för samma cancercellinje var större tumörframkallande egenskaper uppenbar in vivo än samma stam inokulerad in vitro .
Entydiga bevis för oförmågan hos människor av ett systemiskt immunsvar att eliminera immunogena cancerceller gavs av Boons 1991 studier av antigener som framkallar specifika CD8 + T-cellsvar hos melanompatienter . Ett sådant antigen var MAGE-Al . Samexistensen av ett fortskridande melanom med melanomspecifika T-celler involverar implicit inte immunredigering , men utesluter inte möjligheten av TME-immunsuppression.
Upptäckten av melanomspecifika T-celler hos patienter ledde till strategin att adoptivt överföra ett stort antal in vitro- expanderade tumörinfiltrerande lymfocyter ( TIL), vilket har bevisat att immunsystemet har potential att kontrollera cancer. Emellertid adoptiv T-cellsterapi (ACT) med TILs inte haft den dramatiska framgången för ACT med virusspecifika CD8 + T-celler. TME för solida cancerformer tycks vara fundamentalt annorlunda än för leukemi , där kliniska ACT-försök med chimära antigenreceptor- T-celler har visat effektivitet.
Vaskulatur
80–90 % av cancer är karcinom , eller cancer som bildas från epitelvävnad. Denna vävnad är inte vaskulariserad, vilket förhindrar tumörer från att växa större än 2 mm i diameter utan att inducera nya blodkärl. Angiogenes uppregleras för att mata cancercellerna, och som ett resultat av detta skiljer sig den bildade kärlstrukturen från den i normal vävnad.
Förbättrad permeabilitet och retentionseffekt
Den förbättrade permeabilitets- och retentionseffekten (EPR) är observationen att tumörernas kärlsystem ofta är läckande och ackumulerar molekyler i blodomloppet i större utsträckning än i normal vävnad. Denna inflammationseffekt ses inte bara i tumörer, utan i hypoxiska områden i hjärtmusklerna efter en hjärtinfarkt . Denna permeabla vaskulatur tros ha flera orsaker, inklusive otillräckliga pericyter och ett missbildat basalmembran .
Hypoxi
Tumörens mikromiljö är ofta hypoxisk . När tumörmassan ökar, blir det inre av tumören längre bort från befintlig blodtillförsel. Medan angiogenes kan minska denna effekt, partialtrycket av syre under 5 mm Hg (venöst blod har ett partialtryck av syre vid 40 mm Hg) i mer än 50 % av lokalt avancerade solida tumörer. Den hypoxiska miljön leder till genetisk instabilitet , som är associerad med cancerprogression, via nedreglerande DNA-reparationsmekanismer såsom nukleotidexcisionsreparation (NER) och missmatch reparations (MMR) vägar. Hypoxi orsakar också uppreglering av hypoxi-inducerbar faktor 1 alfa (HIF1-α), som inducerar angiogenes och är associerad med sämre prognos och aktivering av gener associerade med metastaser, vilket leder till till exempel ökad cellmigration och även ECM-ombyggnad.
Medan brist på syre kan orsaka glykolytiskt beteende i celler, genomgår vissa tumörceller också aerob glykolys , där de företrädesvis producerar laktat från glukos även om de ges rikligt med syre, kallad Warburg-effekten . Oavsett orsak lämnar detta den extracellulära mikromiljön sur (pH 6,5–6,9), medan cancercellerna själva kan förbli neutrala (ph 7,2–7,4). Det har visats att detta inducerar större cellmigration in vivo och in vitro , möjligen genom att främja nedbrytning av ECM.
Stromala celler
Inom cancerbiologi definieras stroma som de icke-maligna celler som finns i tumörens mikromiljö. Stromaet omfattar en variabel del av hela tumören; upp till 90 % av en tumör kan vara stroma, med de återstående 10 % som cancerceller. Många typer av celler finns i stroma, men fyra rikliga typer är fibroblaster , T-celler , makrofager och endotelceller . Stromaet som omger en tumör reagerar ofta på intrång via inflammation, liknande hur det kan svara på ett sår . Inflammation kan uppmuntra angiogenes, påskynda cellcykeln och förhindra celldöd, vilket allt förstärker tumörtillväxt.
Karcinomassocierade fibroblaster
Karcinomassocierade fibroblaster ( CAF) är en heterogen grupp av fibroblaster vars funktion piratkopieras av cancerceller och omdirigeras mot karcinogenes. Dessa celler är vanligtvis härledda från de normala fibroblasterna i det omgivande stroma men kan också komma från pericyter , glatta muskelceller, fibrocyter , mesenkymala stamceller (MSCs, ofta härledda från benmärg), eller via epitel-mesenkymal övergång (EMT) eller endotelial -mesenkymal övergång (EndMT). Till skillnad från sina normala motsvarigheter fördröjer inte CAF cancertillväxt in vitro . CAF:er utför flera funktioner som stöder tumörtillväxt, såsom utsöndring av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), fibroblasttillväxtfaktorer (FGF), trombocythärledd tillväxtfaktor (PDGF) och andra pro-angiogena signaler för att inducera angiogenes. CAF kan också utsöndra transformerande tillväxtfaktor beta (TGF-β), som är associerad med EMT, en process genom vilken cancerceller kan metastasera, och är associerad med hämmande av cytotoxiska T-celler och naturliga mördar-T-celler . Som fibroblaster kan CAF omarbeta ECM för att inkludera fler parakrina överlevnadssignaler som IGF-1 och IGF-2, vilket främjar överlevnaden för de omgivande cancercellerna. CAFs är också associerade med den omvända Warburg-effekten där CAF utför aerob glykolys och matar laktat till cancercellerna.
Flera markörer identifierar CAF, inklusive uttryck av α glattmuskelaktin (αSMA), vimentin , blodplättshärledd tillväxtfaktorreceptor α (PDGFR-α), blodplättshärledd tillväxtfaktorreceptor β (PDGFR-β), fibroblastspecifikt protein 1 (FSP) -1) och fibroblastaktiveringsprotein (FAP). Ingen av dessa faktorer kan användas för att skilja CAF från alla andra celler i sig själv.
Ombyggnad av extracellulär matris
Fibroblaster ansvarar för att lägga ner de flesta av kollagenerna , elastin , glykosaminoglykaner , proteoglykaner (t.ex. perlecan ) och glykoproteiner i ECM. Eftersom många fibroblaster omvandlas till CAF under karcinogenes, minskar detta mängden ECM som produceras och ECM som produceras kan missbildas, som att kollagen är löst vävt och icke-plant, möjligen till och med krökt. Dessutom producerar CAF matrismetalloproteinaser (MMP) som klyver proteinerna i ECM. CAF: er kan också störa ECM med kraft, vilket genererar ett spår som en karcinomcell kan följa. I båda fallen tillåter förstörelse av ECM cancerceller att fly från sin plats på plats och intravasera in i blodomloppet där de kan metastasera systematiskt. Det kan också ge passage för endotelceller för att fullborda angiogenes till tumörstället.
Förstörelse av ECM modulerar också signalkaskaderna som kontrolleras av interaktionen mellan cellytereceptorer och ECM, och den avslöjar också bindningsställen som tidigare gömts, som integrinet alfa-v beta-3 (αVβ3) på ytan av melanomceller kan ligeras för att rädda cellerna från apoptos efter nedbrytning av kollagen. Dessutom kan nedbrytningsprodukterna även ha nedströmseffekter som kan öka cancercellers tumörframkallande egenskaper och kan fungera som potentiella biomarkörer. ECM-destruktion frisätter också cytokinerna och tillväxtfaktorerna som lagras däri (till exempel VEGF, grundläggande fibroblasttillväxtfaktor (bFGF), insulinliknande tillväxtfaktorer (IGF1 och IGF2), TGF-β, EGF, heparinbindande EGF-liknande tillväxtfaktor (HB-EGF), och tumörnekrosfaktor (TNF), som kan öka tillväxten av tumören. Klyvning av ECM-komponenter kan också frigöra cytokiner som hämmar tumörbildning, såsom nedbrytning av vissa typer av kollagen kan bilda endostatin, restin , canstatin och tumstatin , som har antiangiogena funktioner.
ECM-stelning är associerad med tumörprogression. Denna förstyvning kan delvis tillskrivas CAF som utsöndrar lysyloxidas (LOX), ett enzym som tvärbinder kollagen IV som finns i ECM.
Immunceller
_of_breast_cancer_models.svg)
Myeloid-härledda suppressorceller och tumörassocierade makrofager
Myeloid-härledda suppressorceller (MDSC) är en heterogen population av celler av myelogent ursprung med potential att undertrycka T-cellssvar . De reglerar sårreparation och inflammation och expanderar snabbt vid cancer, vilket korrelerar med att tecken på inflammation ses på de flesta om inte alla tumörställen. Tumörer kan producera exosomer som stimulerar inflammation via MDSCs. Denna grupp av celler inkluderar några tumörassocierade makrofager (TAM). TAM är en central komponent i det starka sambandet mellan kronisk inflammation och cancer . TAMs rekryteras till tumören som ett svar på cancerrelaterad inflammation. Till skillnad från normala makrofager saknar TAMs cytotoxisk aktivitet. TAM har inducerats in vitro genom att exponera makrofagföräldrar för olika immunreglerande cytokiner, såsom interleukin 4 (IL-4) och interleukin 13 (IL-13). TAM samlas i nekrotiska regioner av tumörer där de är associerade med att dölja cancerceller från normala immunceller genom att utsöndra interleukin 10 (IL-10), hjälpa angiogenes genom att utsöndra vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) och kväveoxidsyntas (NOS), stödja tumören tillväxt genom utsöndring av epidermal tillväxtfaktor (EGF) och omformning av ECM . TAMs visar trög NF-KB- aktivering, vilket möjliggör den pyrande inflammationen som ses vid cancer. En ökad mängd TAM är associerad med sämre prognos. TAM representerar ett potentiellt mål för nya cancerterapier.
TAMs är associerade med att använda exosomer för att leverera invasionsförstärkande mikroRNA (miRNA) till cancerceller, speciellt bröstcancerceller.
Neutrofiler
Neutrofiler är polymorfonukleära immunceller som är kritiska komponenter i det medfödda immunsystemet . Neutrofiler kan ackumuleras i tumörer och i vissa cancerformer, såsom lungadenokarcinom, är deras överflöd på tumörstället associerat med försämrad sjukdomsprognos. Jämfört med 22 olika av tumörinfiltrerande leukocyter (TIL) är neutrofiler särskilt viktiga i olika cancerformer, vilket illustreras av en metaanalys av tusentals mänskliga tumörer från olika histologier (kallade PRECOG ) ledda av Ash Alizadeh och kollegor vid Stanford . Antalet neutrofiler (och myeloida cellprekursorer) i blodet kan öka hos vissa patienter med solida tumörer. Experiment på möss har främst visat att tumörassocierade neutrofiler uppvisar tumörfrämjande funktioner, men ett mindre antal studier visar att neutrofiler också kan hämma tumörtillväxt. Neutrofila fenotyper är olika och distinkta neutrofila fenotyper i tumörer har identifierats. Hos möss identifieras ofta neutrofiler och "granulocytiska myeloid-härledda suppressorceller" av samma cellyteantikroppar med hjälp av flödescytometri och det är oklart om dessa är överlappande eller distinkta populationer.
Tumörinfiltrerande lymfocyter
Tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) är lymfocyter som penetrerar en tumör. TILs har ett gemensamt ursprung med myelogena celler vid den hematopoetiska stamcellen , men divergerar i utveckling. Koncentration är generellt positivt korrelerad. Men endast vid melanom har autolog TIL-transplantation lyckats som behandling. Cancerceller inducerar apoptos av aktiverade T-celler (en klass av lymfocyter) genom att utsöndra exosomer som innehåller dödsligander som FasL och TRAIL, och via samma metod stänga av det normala cytotoxiska svaret från naturliga mördarceller (NK-celler). Detta tyder på att cancerceller aktivt arbetar för att hålla tillbaka TIL.
T-celler
Prekliniska mössstudier implicerar CAF, TAM och myelomonocytiska celler (inklusive flera myeloidhärledda suppressorceller (MDSC)) för att begränsa T-cellsackumulering nära cancerceller. Att övervinna denna begränsning, kombinerat med en T-cellskontrollpunktantagonist , avslöjade förbättrade antitumöreffekter. Tumörvaskulatur spelar också en aktiv roll för att begränsa T-cellsinträde i TME.
T-celler når tumörställen via cirkulationssystemet. TME verkar företrädesvis rekrytera andra immunceller framför T-celler från det systemet. En sådan mekanism är frisättningen av celltypspecifika kemokiner . En annan är TME:s förmåga att posttranslationellt förändra kemokiner. Till exempel inducerar produktionen av reaktiva kvävearter av MDSCs inom TME nitrering av CCL2 (N-CCL2), som fångar T-celler i stroma av kolon- och prostatacancer. N-CCL2 attraherar monocyter. CCL2-nitreringshämmare ökade ackumuleringen av TILs i motsvarande djurmodeller och resulterade i förbättrad effektivitet av ACT.
En annan T-cellshämmare verkar vara apoptosinduceraren Fas -ligand (FasL) som finns i tumörkärlen hos tumörtyper inklusive äggstocks-, kolon-, prostata-, bröst-, urinblåsa- och njurcancer . Höga nivåer av endotelial FasL åtföljs av få CD8 + T-celler, men rikligt med regulatoriska T-celler ( T regs ). I prekliniska modeller ökade inhibering av FasL förhållandet mellan tumöravstötande T-celler och T- reg -celler och T-cellsberoende tumörsuppression. FasL-hämning förbättrar också ACT-effekten. För många cancerformer är en ökad frekvens av i tumörmikromiljön associerad med sämre utfall för individen. Detta är inte fallet med kolorektal cancer; en ökad frekvens av T reg -celler kan undertrycka inflammation som medieras av tarmfloran , vilket främjar tumörtillväxt.
Vid äggstockscancer korrelerar förhöjda VEGF-nivåer och uttryck av den immunreglerande liganden B7H3 ( CD276 ), eller endotelin B-receptorn (ETBR ) på tumörkärl med minskad T-cellsinfiltration och sämre kliniskt resultat. Farmakologisk hämning av ETBR ökade T-celladhesion till endotelceller på ett intercellulärt adhesionsmolekyl-1 (ICAM-1)-beroende sätt, vilket ökade TIL-tal hos möss och ett motsvarande tumörsvar. Anti-angiogena hämmare riktade mot VEGF och dess receptor VEGFR2 (godkänd för behandling av flera cancerformer) inducerar vaskulär normalisering. Detta i sin tur ökar TILs och förbättrar ACT och vaccinets effektivitet i prekliniska modeller. VEGF försämrar DC-mognad, och erbjuder ett annat sätt att förbättra intratumorala immunsvar. Ta bort regulatorn av G-proteinsignalering, Rgs5 minskade kärlläckage och hypoxi, förbättrad T-cellsinfiltration i mus pankreatiska neuroendokrina tumörer och förlängd djuröverlevnad. Vaskulär normalisering är därför sannolikt mer effektiv än kärldestruktion. Riktad leverans av tumörnekrosfaktor-α (TNF-α) rapporterades normalisera tumörblodkärl, öka CD8 + T-cellsinfiltrationen och förbättra vaccin- och ACT-terapier, till skillnad från inflammatoriska cytokiner interferon-y (IFN-y).
Fortplantning
T-celler måste föröka sig efter att ha anlänt till tumörplatsen för att ytterligare öka antalet, överleva TME:s fientliga element och migrera genom stroma till cancercellerna. TME hindrar alla tre aktiviteterna. De dränerande lymfkörtlarna är den troliga platsen för T-cells klonal reproduktion, även om detta också sker i tumören. Prekliniska modeller tyder på att TME är huvudplatsen för cancerspecifik T-cellskloning och att det replikativa svaret på CD8 + T-celler där är orkestrerat av CD103 + , Baft3-beroende DC, som effektivt kan korspresentera cancercellantigener, vilket tyder på att terapeutiska ingrepp som förbättrar CD103 + bidrar till tumörkontroll. Bland sådana strategier finns antikroppar mot interleukin-10-receptorn (IL10R). I en mössmodell för bröstkarcinom neutraliserade den effekterna av TAM-producerat IL10 , lindrade undertryckandet av IL12 - produktion av intratumorala DC och förbättrade de CD8 + T-cellberoende antitumöreffekterna av kemoterapi. Ett liknande resultat uppnåddes genom att neutralisera makrofagkolonistimulerande faktor 1, vilket försämrade den intratumorala ackumuleringen av TAM. En annan strategi är administrering av antikropp-interferon-β (IFN-β)-komplex som aktiverar intratumorala DCs för att korspresentera antigen till CD8+ T -celler. De är riktade mot onkogena receptorer såsom epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR).
Tumörutrotning resulterade när PD-L1 (också inducerad av IFN-β som verkar på DC) neutraliserades. DC-funktionen kan också påverkas negativt av TME:s hypoxiska tillstånd, vilket inducerar PD-L1-uttryck på DC:er och andra myelomonocytiska celler som ett resultat av hypoxiinducerbara faktorer -1α (HIF-1α) som binder direkt till ett hypoxireagerande element i PD-L1-promotor. Även den aeroba glykolysen av cancerceller kan antagonisera lokala immunreaktioner via ökad laktatproduktion, vilket inducerar M2 TAM-polarisering. till M2 av intratumorala makrofager rapporterades efter induktion av cancercellapoptos i gastrointestinala stromala tumörer hos människor och mus av KIT- onkoproteinhämmaren imatinib . Beteckningen av M1- och M2-polariseringstillstånd överförenklar makrofagbiologin, eftersom minst sex olika TAM-subpopulationer är kända. Därför är TME TAM-fenotypdeskriptorer sannolikt viktiga.
TME kan också direkt försämra intratumoral T-cellsproliferation. Indol 2,3-dioxygenas (IDO) – som kan uttryckas av DCs, MDSCs och cancerceller – kataboliserar tryptofan och genererar kynurenin . Både avsaknaden av tryptofan och genereringen av dess metaboliska produkt hämmar klonal T-cellsexpansion. IDO främjar också omvandlingen av T-celler till T- reg -celler och ökar IL-6- expression, vilket förstärker MDSC-funktioner. Följaktligen är IDO1 genetisk brist associerad med minskad tumörbörda och metastaser och förbättrad överlevnad i musmodeller av lung- och bröstcancer. Den terapeutiska potentialen för att hämma IDO, i kombination med anti-CTLA-4, visades i B16-melanommodellen och var associerad med ökade intratumorala T-celler. IDO:s förmåga att blockera T reg- celler till hjälparliknande cellomprogrammering genom att upprätthålla transkriptionsfaktorn Eos och det transkriptionsprogram som den reglerar, undertrycker också immunsvaret.
Apoptos
TME kan begränsa T-cells viabilitet. Både IDO och PD-L1 kan inducera T-cellapoptos. Myelomonocytiska cellprodukter som orsakar apoptos inkluderar FasL, TNF-a och TNF-relaterad apoptosinducerande ligand (TRAIL). Ppp2r2d är en nyckelregulator som främjar T-cellapoptos och undertrycker T-cellsproliferation.
TAM och MDSC
Inriktning på intratumorala TAM och MDSC kan också minska tumörbördan i prekliniska modeller, både på T-cellsberoende och T-celloberoende sätt. Till exempel ökade hämmande av kemokinreceptor typ 2 (CCR2), kolonistimulerande faktor-1-receptor (CSF-1R) och granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) i prekliniska modeller av melanom, pankreascancer, bröst- och prostatacancer. T-celler och begränsad tumörtillväxt. Effekten förstärktes av anti-CTLA-4 eller anti-PD-1/PD-L1. Dessa studier avgjorde inte om ökningen av T-celler var en konsekvens av livsduglighet eller replikation.
Hämning av CSF-1R i en preklinisk proneural glioblastoma multiforme-modell och i patienthärledda gliomxenotransplantat ökade överlevnaden och krympte etablerade tumörer på ett till synes T - cellsoberoende sätt som korrelerade med omprogrammering av makrofager bort från en M2-fenotyp. På liknande sätt undertryckte en aktivator av TAMs, en agonistisk antikropp mot CD40, när den administrerades i kombination med det kemoterapeutiska läkemedlet gemcitabin , mus PDA-tillväxt på ett T-cellsoberoende sätt, vilket tyder på att stimulerade makrofager kan ha anticancerfunktioner.
B-celler reglerar TAM-fenotyper i skivepitelcancer TME. På motsvarande sätt omprogrammerade B-cellsutarmning TAM, vilket minskade deras undertryckande av CD8-celler och förbättrade kemoterapi. En autoktont melanommusmodell utarmade T reg- celler och neutraliserade IL-10, vilket avslöjade tumördödande egenskaper. TAMs medierar effekterna av antitumörantikroppar och genetiskt modifierade ligander som interagerar med CD47 för att förhindra CD47/ signal regulatory protein-α (SIRPα) signaleringssystemet från att undertrycka antikroppsbelagd cancercellsfagocytos .
Rumslig fördelning
CAF begränsar T-cellsfördelning på två sätt. De kan fysiskt utesluta dem, som medieras av deras extracellulära matris. T-cellmotiliteten var högre i områden med löst fibronektin och kollagen än i täta matrisområden som omger tumörbon. Kollagenas tillsatt för att minska matrisstyvheten eller kemokin CCL5 som experimentellt produceras av tumörceller ökade rörelsen i kontakt med cancerceller.
De kan också utesluta dem via biosyntes av CXCL12 . Villkorlig utarmning av dessa celler från stroma från en ektopisk, transplanterad tumör och från ett autoktont pankreatiskt duktalt adenokarcinom (PDA) gjorde det möjligt för T-celler att snabbt kontrollera tumörtillväxt. Utarmningen måste dock begränsas till TME, eftersom dessa celler utför väsentliga funktioner i flera normala vävnader. Att "omprogrammera" FAP + -celler i TME med en vitamin D -analog kan neutralisera dem. Ett annat tillvägagångssätt kan blockera deras immunsuppressiva mekanism. I en preklinisk PDA-musmodell producerade FAP + CAFs kemokinet CXCL12, som är bundet av PDA-cancerceller. Eftersom FAP + -stromaceller också ackumuleras i icke-transformerade, inflammatoriska lesioner, kan denna "beläggning" av cancerceller återspegla ett sätt genom vilket "skadade" epitelceller skyddar sig själva från immunattacker. Administrering av en hämmare av CXCL12-receptorn CXCR4 orsakade den snabba spridningen av T-celler bland cancerceller, stoppade tumörtillväxt och stimulerade tumörkänsligheten för anti-PD-L1.
Kliniska implikationer
Läkemedelsutveckling
Högkapacitetsundersökningar för cancerterapi utförs in vitro utan åtföljande mikromiljö. Men studier undersöker också effekterna av stödjande stromaceller och deras motståndskraft mot terapi. De senare studierna avslöjade intressanta terapeutiska mål i mikromiljön inklusive integriner och kemokiner . Dessa missades av initiala undersökningar för läkemedel mot cancer och kan också hjälpa till att förklara varför så få läkemedel är mycket potenta in vivo .
Nanobärare (~20–200 nm i diameter) kan transportera läkemedel och andra terapeutiska molekyler. Dessa terapier kan riktas mot att selektivt extravasera genom tumörvaskulaturen via EPR-effekten. Nanobärare anses nu vara guldstandarden för riktad cancerterapi eftersom det kan rikta in sig på tumörer som är hypovaskulariserade, såsom prostata- och bukspottskörteltumörer. Dessa ansträngningar inkluderar proteinkapsider och liposomer . Men eftersom vissa viktiga, normala vävnader, såsom lever och njurar, också har fenestrerat endotel, måste storleken på nanobäraren (10–100 nm, med större retention i tumörer som ses vid användning av större nanobärare) och laddningen (anjonisk eller neutral) vara anses vara. Lymfatiska kärl utvecklas vanligtvis inte med tumören, vilket leder till ökat interstitiellt vätsketryck , vilket kan blockera tumörtillgången.
Terapier
Antikroppar
Bevacizumab är kliniskt godkänt i USA för att behandla en mängd olika cancerformer genom att rikta in sig på VEGF-A , som produceras av både CAFs och TAMs, vilket bromsar angiogenesen .
Inriktning mot immunregulatoriska membranreceptorer lyckades hos vissa patienter med melanom, icke-småcelligt lungkarcinom , urotelial blåscancer och njurcellscancer. Hos möss leder anti- CTLA-4- terapi till eliminering från tumören av Foxp3 + regulatoriska T-celler (T reg -celler) vars närvaro kan försämra effektor-T-cellsfunktionen. På liknande sätt blockerar anti-PD-1/anti-PD-L1-terapi den hämmande PD-1-receptorn. Andra, potentiellt mer fundamentala TME-hämmande reaktioner (som i mikrosatellitstabil kolorektal cancer , äggstockscancer, prostatacancer och PDA har ännu inte övervunnits. TME verkar hjälpa till att utesluta mördar-T-celler från cancercellernas närhet.
Kinashämmare
Många andra småmolekylära kinashämmare blockerar receptorerna för de frigjorda tillväxtfaktorerna, vilket gör cancercellen döv för mycket av den parakrina signalering som produceras av CAF och TAM. Dessa hämmare inkluderar sunitinib , pazopanib , sorafenib och axitinib , som alla hämmar blodplättshärledda tillväxtfaktorreceptorer (PDGF-R) och VEGF-receptorer (VEGFR). Cannabidiol (ett cannabisderivat utan psykoaktiva effekter) har också visat sig hämma uttrycket av VEGF i Kaposis sarkom . Natalizumab är en monoklonal antikropp som riktar sig mot en molekyl som ansvarar för celladhesion ( integrin VLA-4) och har lovande in vitro- aktivitet vid B- cellslymfom och leukemier .
Trabectedin har immunmodulerande effekter som hämmar TAM.
Liposomer
Liposomformuleringar inkapslar anti-cancerläkemedel för selektivt upptag till tumörer via EPR-effekten. De är inkluderade Doxil och Myocet , som båda inkapslar doxorubicin (en DNA-interkalator och vanlig kemoterapeutikum); DaunoXome, som inkapslar daunorubicin (en liknande DNA-interkalator); och Onco-TCS, som kapslar in vinkristin (en molekyl som inducerar bildning av mikrotubuli, dysregulerar celldelning). En annan ny användning av EPR-effekten kommer från proteinbundet paklitaxel (marknadsförs under varumärket Abraxane) där paklitaxel är bundet till albumin för att tillföra bulk och underlätta leverans.