TREM2
| TREM2- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , TREM-2, Trem2a, Trem2b, Trem2c, utlösande receptor uttryckt på myeloidceller 2, PLOSL2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa IDs | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Triggande receptor uttryckt på myeloidceller 2 (TREM2) är ett protein som hos människor kodas av TREM2 -genen . TREM2 uttrycks på makrofager, omogna monocythärledda dendritiska celler, osteoklaster och mikroglia, som är immunceller i det centrala nervsystemet. I levern uttrycks TREM2 av flera celltyper, inklusive makrofager, som svarar på skada. I tarmen uttrycks TREM2 av myeloid-härledda dendritiska celler och makrofager. TREM2 är överuttryckt i många tumörtyper och har antiinflammatoriska aktiviteter. Det kan därför vara ett bra terapeutiskt mål.
Gen
TREM2 - genen ligger på den sjätte kromosomen hos människor, specifikt på plats 6p21.1. Genen har 5 kodande exonregioner . Alternativ splitsning av TREM2 mRNA -transkriptet leder till att olika isoformer av proteinet produceras vid translation. Specifikt TREM2 mRNA 3 olika isoformer som innehåller 3 konsekventa exoner och 2 som varierar mellan isoformerna. TREM2 mRNA uttrycks mest i hjärnan, lungorna, binjurarna , placenta , gallblåsan och tjocktarmen. Funktionerna hos TREM2 har studerats på möss med störningar eller mutationer av musortologen, Trem2 . TREM2- ortologer finns också i råtta, hund, rhesusapa, makak, schimpans och andra djur.
Protein
TREM2-receptorn är ett transmembranprotein som består av en extracellulär region (även kallad ektodomänen), det membrangenomgående segmentet och en intracellulär komponent. Den extracellulära komponenten i TREM2 kan binda olika anjoniska ligander, specifikt glykoproteiner och lipider. Denna ektodomänkomponent inkluderar en Ig-liknande domän av V-typ , där ligander binder till receptorn. TREM2-ektodomänen modifieras efter proteintranslation; dessa modifieringar påverkar affiniteten för olika ligander. Den intracellulära komponenten i TREM2 har ingen signaleringsförmåga i sig; snarare signalerar den via DNAX-aktivatorproteinerna 10 och 12 ( DAP10 och DAP12 ). En enda TREM2-molekyl kan interagera med DAP10 och DAP12 samtidigt.
En del av ektodomänen av TREM2 kan bearbetas av enzymer ( ADAM10 , ADAM17 ) och frigöras som en löslig version, kallad soluble TREM2 ( sTREM2 ). Detta proteinfragment frisätts i sera och cerebral spinalvätska ( CSF ) och kan fungera som en biomarkör för neurodegenerativa och andra störningar, men ytterligare studier behövs.
Fungera
TREM2-proteinet finns i immunceller som kallas myeloidceller , som inkluderar makrofager , granulocyter , monocyter och dendritiska celler. Monocyt-, makrofag- och neutrofilmedierade inflammatoriska svar kan stimuleras genom G- proteinkopplade 7-transmembranreceptorer (t.ex. FPR1 ), Fc-receptorer , CD14 , tollliknande receptorer (som TLR4 ) och cytokinreceptorer (t.ex. IFNGR1 ). Engagemang av dessa receptorer kan också initiera myeloidceller för att svara på andra stimuli. Myeloidceller uttrycker receptorer som tillhör immunglobulinsuperfamiljen (Ig) , såsom TREM2, eller till lektinsuperfamiljen av C-typ .
På myeloidceller binder TREM2 anjoniska molekyler, fria och bundna till plasmamembran, inklusive bakterieprodukter, DNA, lipoproteiner, fosfolipider, glykoproteiner, DNA och bakteriefragment. TREM2-bindning av ligand resulterar i fosforylering vid 2 tyrosiner i det immunoreceptortyrosinbaserade aktiveringsmotivet (ITAM) av DAP12 av SRC-tyrosinkinaser. Mjälttyrosinkinas ( Syk ) interagerar med dessa fosforyleringsställen och aktiverar fosfatidylinositol-3 kinas ( PI3K ) signalvägen, såväl som andra signalmolekyler som mTOR , MAPK och ERK . Association av TREM2 med DAP10 aktiverar också PI3K-signalvägen, vilket leder till uttryck av transkriptionsfaktorer som inkluderar AP1 , NF-KB och NFAT . PI3K-signalvägen ökar också intracellulärt kalciuminnehåll, vilket aktiverar kalciumberoende kinaser. TREM2-aktivering påverkar också uttrycket av GAL1 , GAL3 , IL1RN och progranulin, som modulerar immunsvaret.
TREM2 uttrycks av mikroglia och osteoklaster och är involverat i utveckling och/eller underhåll av hjärna och ben. Hos möss är TREM2 involverad i synaptisk beskärning, en process för att forma neuronala kretsar genom mikroglia- och astrocytmedierat avlägsnande av överdrivna synapser via fagocytos. I hjärnan finns de högsta nivåerna av TREM2 i hippocampus , vit substans och ryggmärgen , och nivåerna av TREM2 ökar med åldern hos människor och möss. TREM2 uttrycks också av makrofager av fettvävnad, binjure och placenta.
Immunsuppressiva tumörassocierade makrofager ( TAM ) har karakteriserats av uttryck av TREM2. TREM2-signalering leder till nedreglerad transkription av gener som främjar inflammation ( Tnf, Il1b och Nos2 ), samt frisättning av cytokiner som förhindrar aktivering av anti-tumör CD8+ T-celler. TREM2+ immunsuppressiva TAM korrelerar med nivån av utmattade T-celler i den mänskliga tumörmikromiljön ( TME ). En TREM2+ TAM-rik TME verkar därför vara immundämpande och kan främja resistens mot cancerterapier, såsom checkpoint-hämmare .
TREM2-signalering kan antagonisera TLR- uttryck och signalering, vilket resulterar i minskad produktion av inflammatoriska cytokiner av odlade musmakrofager. Omvänt reduceras TREM2-uttryck efter inflammatorisk signalinduktion av lipopolysackarid (en TLR4-ligand) eller interferon gamma ( IFNG ). De neuroprotektiva effekterna av TREM2 involverar inte bara produktion av antiinflammatoriska cytokiner, utan också eliminering av onormala proteiner och fagocytos av apoptotiska neuroner.
I motsats till antiinflammatoriska effekter i hjärna och cancer har TREM2-signalering rapporterats bidra till tarminflammation och utveckling av inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD) . sTREM2 tros negativt reglera TREM2-signalering genom att fungera som lockbetereceptorer. sTREM kan därför ha pro-inflammatoriska effekter. sTREM2 har indikerats för att aktivera signalvägar som PI3K och ERK genom en oidentifierad receptor. Nivåer av sTREM2 ökar i CSF hos patienter med Alzheimers sjukdom och korrelerar med CSF-nivåerna av sjukdomsbiomarkörer, såsom t-tau och p-tau.
Samband med sjukdomar
TREM2-signalering har associerats med patogenes av flera sjukdomar. Varianter av DAP12 (TYROBP) eller TREM2 har associerats med polycystisk lipomembranös osteodysplasi med skleroserande leukoencefalopati ( PLOSL eller Nasu–Hakola sjukdom).
Alzheimers sjukdom
Varianter av TREM2 har associerats med neurodegenerativa störningar, inklusive Alzheimers sjukdom . TREM2 är involverad i det mikrogliala svaret på amyloidplack som är karakteristiska för AD. Förlust av TREM2-funktionen minskar mikroglias reaktioner på plack, som sedan tycks anta ett mer giftigt tillstånd. Uttrycket av TREM2 är associerat med det för CD33 .
Zhong et al rapporterade att, i möss, minskade stereotaktisk injektion av sTREM2 eller adenoassocierad virusmedierad aktivering av sTREM2 amyloidplackbelastningen och minskade funktionellt minnesbrist. Dessutom stimulerade sTREM2 mikroglial proliferation och målriktning mot amyloidplack där amyloid-β-upptag och nedbrytning ökade. Intressant nog förmedlades dessa effekter specifikt av mikroglia. Nivå av sTREM2 i CSF kan vara en biomarkör för Alzheimers sjukdom och det associerade inflammatoriska svaret.
Cancer
Även om TREM2-uttryck är lågt i de flesta normala vävnader, är det överuttryckt i många mänskliga tumörtyper. En analys av nivåer av TREM2 -mRNA i 33 cancervävnader från The Cancer Genome Atlas (TCGA) indikerar högre nivåer av uttryck i tumör jämfört med normala vävnader i 18 cancertyper, inklusive skivepitelcancer i huvud och hals, kolonadenokarcinom och glioblastom . som gynekologisk, lever-, mag-, njur-, bröst-, urinblåsa- och esofaguscancer. Högt uttryck av TREM2 var associerat med kortare överlevnadstider för patienter med äggstockscancer , magcancer , lägre grad av gliom , hepatocellulärt karcinom eller renalt klarcellscancer . Tumörinfiltration av TREM2+, APOE+, C1Q+ makrofager rapporterades vara en biomarkör för återfall av klarcelligt njurkarcinom . TREM2+-makrofager från humana tumörer uttrycker också CD68 , CD163 , CSF1R och nukleär MAFB .
IBD
TREM2 uttryckt av humana monocytdendritiska celler i tarmen. Uttryck av TREM2 är begränsat till inflammerade delar av tarmen och bidrar till IBD-utveckling. TREM2 är förknippat med ökad produktion av inflammatoriska cytokiner och förändringar i tarmmikrobiotan.
Leversjukdom
En funktion av leversjukdom är initieringen av en inflammatorisk process, vilket leder till fibros och steatohepatit . I musmodeller av icke-alkoholisk steatohepatit (NASH) var sjukdomsutveckling associerad med leverinfiltration av monocythärledda makrofager och ökat uttryck av Trem2 och Cd9 . Möss med avbrott i Trem2 hade allvarligare leverskador efter administrering av koltetraklorid eller paracetamol, jämfört med möss utan genstörning. Författarna till denna studie fann att TREM2 uttrycks av Kupfer-celler och leverstjärnceller , vilket indikerar att TREM2 kan nedreglera inflammation. Uttrycket ökade också i levervävnader från patienter med cirros. Jämfört med icke-tumör levervävnad ökade TREM2-uttrycket i tumörer från möss och patienter med hepatocellulärt karcinom (HCC). Denna studie visade också att avbrott i Trem2 främjade tumörutveckling och förvärrade leverskador och inflammation. I levertumörer uttrycktes TREM2 av tumörinfiltrerande makrofager (TAM). TREM2 kan därför främja upplösningen av inflammation under leverskada, vilket i slutändan förhindrar parenkymal celldöd.
PLOSL eller Nasu–Hakola sjukdom
PLOSL eller Nasu-Hakola sjukdom är en neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av bencystor, demens och tidig död och är associerad med varianter av TYROBP -genen (kodar DAP12-protein) och TREM2 -genen. Bencystor hos patienter med PLOSL innehåller fett i stället för benmärg. I denna sjukdom är den huvudsakliga celltypen i hjärnan som påverkas mikroglia, där TREM2 uttrycks. Flera recessiva, inaktiverande mutationer i TREM2 och TYROBP (kodar DAP12-protein) har identifierats som kan orsaka PLOSL. Mutationerna förhindrar association mellan TREM2 och DAP12 eller uttryck av kortare, icke-funktionella former av TREM2. Förlust av funktion hos TREM2-signalering ökar de inflammatoriska svaren hos mikroglia, vilket minskar clearance av döda neuroner och främjar inflammation och till och med bildning av amyloidplack.
Stroke
Under ischemisk stroke svarar mikroglia på förolämpningsområdet. TREM2 verkar minska det inflammatoriska svaret som induceras av TLR-signalering och främja mikroglial migration, överlevnad och regenerering.
Andra sjukdomar
TREM2 har också kopplats till ytterligare sjukdomar som ALS , Parkinsons sjukdom och fler demensrelaterade tillstånd.
Terapeutisk inriktning av TREM2
TREM2 är ett bra terapeutiskt mål för flera sjukdomar, inklusive cancer och lever- och neurodegenerativa sjukdomar. Flera företag utvecklar agenter för att rikta in sig på TREM2. Men TREM2 kommer sannolikt att ha distinkta roller i patogenesen av dessa störningar, så terapeutiska medel under utveckling använder olika tillvägagångssätt för att modifiera TREM2-aktivitet.
Neurodegenerativa sjukdomar
I hjärnan uttrycks TREM2 på mikroglia som reglerar clearance av neuronalt skräp. Bindning av apolipoproteiner, såsom ApoE, till TREM2 främjar fagocytos av apoptotiska neuroner eller upptag av amyloid beta av mikroglia. Varianter av TREM2 som kodar för proteiner med minskad affinitet för ligander har associerats med Alzheimers sjukdom.
Inriktning på sTREM2
En potentiell interventionsmekanism kan vara att rikta in sig på enzymerna som klyver ektodomänen, justera hastigheten med vilken sTREM2 frisätts. Hos gnagare användes ett potentiellt terapeutiskt medel som använder denna mekanism mot AD-patologi, och gnagarna hade mindre plack än kontroller.