T-cells akut lymfatisk leukemi

Ej att förväxla med T-lymfoblastisk leukemi/lymfom eller vuxen T-cellsleukemi/lymfom .

T-cells akut lymfoblastisk leukemi
T-lymfoblastiska celler av akut leukemi i benmärgen. I vissa fall är cytoplasman koncentrerad vid en pol av cellen och bildar "handspegelceller".
Specialitet	Hematologi, onkologi
Symtom	Återkommande infektioner, ovanliga eller vanliga blödningar och blåmärken, extrem trötthet, oförklarlig feber, oförklarlig viktökning, svullna lymfkörtlar
Vanligt debut	Mest förekommande i den vuxna befolkningen med incidens minskar med åldern. Bland den pediatriska populationen, mediandebut vid 9 års ålder. Markerad manlig dominans
Orsaker	För närvarande okänd
Diagnostisk metod	Blodprov, benmärgsaspiration, biopsi, CT, MRI, lumbalpunktion, genetisk testning
Behandling	Långtidskemoterapi, CNS-strålbehandling, stamcellstransplantation
Prognos	5-års evenemangsfri överlevnad: 70 %, total överlevnad: 80 %
Frekvens	7 % i åldrarna 1-10, 14 % i åldrarna 10-15 och 29 % i åldrarna 15-18

T-cells akut lymfatisk leukemi (T-ALL) är en typ av akut lymfatisk leukemi med aggressiv malign neoplasm i benmärgen . Akut lymfatisk leukemi (ALL) är ett tillstånd där omogna vita blodkroppar ackumuleras i benmärgen, som sedan tränger ut normala vita blodkroppar och skapar ansamlingar i levern , mjälten och lymfkörtlarna . De två vanligaste typerna av ALL är B-lymfocyter och T-lymfocyter , där den första skyddar kroppen mot virus och bakterier genom antikroppsproduktion som direkt kan förstöra målceller eller få andra att göra det, medan den senare direkt förstör bakterier eller celler infekterad med virus. Ungefär 20 % av alla ALL-patienter kategoriseras specifikt för att lida av T-ALL och det ses vara mer utbrett i den vuxna befolkningen jämfört med barn, med incidenser [ visat sig minska med åldern. Bland T-ALL-fall i den pediatriska populationen har en mediandebut vid 9 års ålder identifierats och sjukdomen är särskilt framträdande bland ungdomar. Sjukdomen härrör från cytogena och molekylära abnormiteter, vilket resulterar i störningar av utvecklingsvägar som kontrollerar tymocytutveckling , tumörsuppressorutveckling och förändringar i kontroll av celltillväxt och proliferation. Till skillnad från vuxna T-cellsleukemi där T-cellslymfotropt virus typ I orsakar malign mognad av T-celler, är T-ALL en prekursor för lymfoid neoplasm . Dess kliniska presentation inkluderar oftast infiltration av det centrala nervsystemet (CNS), och identifierar vidare mediastinal massförekomst som härrör från tymus , tillsammans med extramedullär involvering av flera organ inklusive lymfkörteln som ett resultat av hyperleukocytos.

tecken och symtom

T-ALL-patienter kanske inte alltid upplever alla tecken och symtom nedan. Patienter med andra medicinska tillstånd som inte är leukemi kan också uppleva liknande symtom.

• Återkommande infektioner på grund av brist på normala vita blodkroppar (neutrofiler)
• Ovanliga och/eller vanliga blödningar och blåmärken
• Extrem trötthet och svullnad i nacken ( lymfkörtlarna ) eller mitten av bröstkorgen, vilket kan orsaka svullnad i ansiktet
• Oförklarliga feber , frossa och/eller nattliga svettningar
• Oförklarlig viktminskning och/eller aptitlöshet
• Svullna lymfkörtlar
• Oförklarlig hudklåda

Kliniska manifestationer

Med sitt ursprung i epigenetiska och genetiska förändringar i omogna tymocyter är T-ALL en mycket aggressiv och heterogen sjukdom . Patienter uppvisar ofta omfattande benmärgspåverkan, mediastinal massa , adenopati , CNS-påverkan och splenomegali . Symtom kan presenteras akut eller utvecklas progressivt över tiden. Det vanligaste kliniska kännetecknet bland patienter är proliferationen av maligna kloner, vilket undertrycker normal hematopoiesis , vilket resulterar i brist på fungerande perifera blodkroppar (särskilt trombocyter ).

Riskfaktorer

T-ALL är inte ett smittsamt eller ärftligt tillstånd. Dess två huvudsakliga riskfaktorer är ålder och kön. De flesta fall av leukemi ökar med åldern, med ALLA som det främsta undantaget, som toppar hos barn i åldrarna 2 till 5 år. T-ALL ses vara mest utbredd i den vuxna befolkningen, men bland fallen i den pediatriska populationen ses det ha en mediandebut vid 9 års ålder och är mest framträdande för ungdomar. Sjukdomen är också markant manlig dominans med en trefaldigt ökad risk att utveckla T-ALL jämfört med kvinnor. Det är för närvarande oklart varför T-ALL är företräde framför äldre barn och män.

Cytogenetik

Grundläggande karyotypning visade strukturella kromosomförändringar hos 50-75 % av T-ALL-patienterna, främst inversion och translokationer . Diagnostiskt utbyte kan ökas avsevärt genom ytterligare diagnos genom fluorescerande in situ-hybridisering (FISH) och andra olika molekylära teknologier, till exempel enkelnukleotidpolymorfism (SNP) array. Den vanligaste strukturella abnormiteten är omarrangemang av TCR-genen. 95 % av T-cells TCR består av en alfa- och betakedja (kodad av TRA respektive TRB), där endast 5 % av T-cells-TCR består av gamma- och deltakedjor (kodad av TRG respektive TRD ).

Karyotypning visade att TRD och TRB genomgår rekombination oftast, medan TRA sällan är involverad och TRG sällan omarrangeras. Dessa omarrangemang påverkar den normala processen för TCR och kan leda till att cellulära maskiner inte korrekt reparerar rekombinationsaktiverande RAG-proteininducerade dubbelsträngsbrott . Alla 30 gener som är kända för att illegitimt rekombinera med TCR-gener fungerar primärt för att reglera epigenetik genom roller som signalomvandlare, transkriptionsfaktorer (tumörsuppressorer eller onkogener ), cellcykelregulatorer eller ribosomala proteiner.

T-cell-TCR som kodas av TRA , TRD och TRG vid kromosombanden 14q11 och 7q34 blir maligna hos T-ALL-patienter. Uppbyggnaden av maligna T-celler i T-ALL är kloner med identiska T-cellsreceptorgenarrangemang som har tagits upp från en enda cell. Genomläggningarna, som ett resultat av den maligna cellen, ställer både TCR- gener och andra kritiska gener som kodar för transkriptionsfaktorer. Detta resulterar i dysreglering av partnergentranskription, som fungerar som huvudorsaken till leukemogenes - en process i flera steg för induktion, utveckling och progression av leukemisjukdomar. 20 % av alla leukemier uppvisar samtidig omarrangering av dessa gener.

Patologi

Som de flesta cancerformer börjar mutationer i DNA :t T-ALL-utveckling och leder till förlust av funktion hos vita blodkroppar. Olika subtyper av leukemi har likheter i sina orsaker, som är en kombination av genetik , epigenetiska förändringar och miljöfaktorer. Men eftersom det finns få T-ALL-fall i jämförelse med andra subtyper av leukemi, finns det för närvarande ingen tydlig orsak till T-ALL. T-ALL är inte smittsamt eller ärftligt, men specifika genetiska mutationer, vanligtvis inklusive NOTCH1 och CDKN2A , kan föras vidare, vilket ökar känsligheten för T-ALL.

Orsaker till T-ALL

Genetiska tillstånd

Vissa patienter kan ha familjehistoria med leukemipredispositioner som ökar risken för att utveckla T-ALL. Li-Fraumenis syndrom är ett ärftligt tillstånd som leder till mutation av TP53 , en tumörsuppressorgen , vilket sedan ökar risken för T-ALL. Mutation i genen SPRED1 är också associerad med utveckling av T-ALL.

Patienter med omogna tymocyter i tymus börjar utveckla T-ALL. Dessutom är ärftliga tillstånd som Downs syndrom , neurofibromatos typ 1 , ataxi telangiectasia och Noonans syndrom associerade med högre risk att utveckla T-ALL.

Strålningsexponering

Humant T-lymfotropiskt virus

De som tidigare fått kemoterapi och exponering för strålning kan ha ökade risker att utveckla T-ALL. CDKN2A är en ärftlig polymorfismvariant som ses vara associerad med utveckling av T-ALL. SR-90- utsläpp från kärnreaktorolyckor tros också öka risken för att utveckla T-ALL.

Kemisk exponering

Bensen , en kemikalie som klassificeras som cancerframkallande för människor, är associerad med ökad risk för T-ALL, såväl som andra former av leukemi.

Virus

Humant T-lymfotropiskt virus (HTLV-1) är en retroviral infektion som påverkar vita blodkroppar (T-celler), som senare kan utvecklas till T-ALL och andra subtyper av leukemi.

Diagnos

När läkare misstänker att en patient potentiellt lider av T-ALL efter noggrann undersökning av bakgrunden (inklusive medicinsk historia, tecken och symtom), skulle läkare sedan utföra tester, procedurer och skanningar för att fortsätta med diagnosen T-ALL. Vissa symtom och medicinsk historia kanske inte är tillräckligt specifika för att diagnostisera T-ALL, så ytterligare tester kan behövas. Läkare kan överväga vissa faktorer som nämns men skulle inte nödvändigtvis genomföra alla möjliga tester.

Bedömningar

Blodprov

Fullständigt blodvärde (CBC) görs för att testa för T-ALL genom att mäta olika typer och mognad av celler i patientens blod, vilket gör att givaren kan avgöra om leukemiceller finns i patienten. Dessutom kan blodprov som visar höga nivåer av vita blodkroppar eller låga nivåer av röda blodkroppar också vara ett tecken på T-ALL. Ytterligare tester kan också hjälpa till att indikera om T-ALL har påverkat andra organ som njurarna såväl som de genetiska förändringarna av sjukdomen.

Benmärgsaspiration och biopsi

Benmärg består av en kombination av fasta och flytande komponenter. Benmärgsaspiration och biopsier görs vanligtvis samtidigt för att hjälpa till att fastställa och bekräfta typen och svårighetsgraden av T-ALL. Ytterligare biopsier som hud- och lymfkörtelbiopsier kan också behöva göras för att kontrollera spridningen av T-ALL.

Röntgen och ultraljud

Eftersom svullen mjälte och lymfkörtlar är symtom på T-ALL, kan röntgenstrålar och ultraljudsundersökningar, såsom CT och MRI , hjälpa till att bekräfta diagnosen. Detta ger också information om effekten T-ALL har på andra organ i kroppen.

Lumbalpunktion

För att förhindra ineffektiva behandlingar mot T-celler som har invaderat CNS, tillåter lumbalpunktion läkare att avgöra om behandlingarna kommer att vara effektiva. Detta avslöjar också spridningen av T-ALL.

Lumbalpunktionspositioner

Genetiskt test

Genetisk testning hjälper till att identifiera kromosomavvikelser hos patienterna. Detta kan hjälpa till att identifiera de genetiska mutationerna och därför diagnostisera den specifika leukemisubtypen.

Iscensättning

Normal stadieindelning används inte för T-ALL eftersom den redan är spridd i kroppen när den först diagnostiseras. De har dock ett eget system för att klassificera T-ALL-fall. undersöks mönster av genuttryck för att definiera T-ALL. Sedan kan stadier av tymisk utveckling bestämmas genom att identifiera specifika uttryck i kromosomavvikelser. Detta utgör stadierna av att T-ALL fall är antingen hög eller låg risk. Patienterna kommer då att få lämplig behandling med avseende på vilken klass de än befinner sig i.

Behandling

För närvarande tar standardbehandling av T-ALL formen av långvarig kemoterapi och läkemedelsintag för att förebygga eller behandla biverkningar associerade med lågt antal vita blodkroppar som ett resultat av intensiva kemoterapiregimer. Behandlingen sker vanligtvis i tre steg: induktion, konsolidering och underhåll. Behandlingen förväntas sträcka sig över cirka två år med underhållsfasen som varar längst. T-ALL kan spridas till områden i hjärnan och ryggmärgen, vilket kan diagnostiseras genom av lumbalpunktion hos patienter som misstänks lida av T-ALL. Lumbalpunktion hjälper till att identifiera leukemiceller som omger cerebrospinalvätskan (CSF). Även om leukemiceller inte hittas i CSF vid tidpunkten för diagnos, är det högst troligt att de kommer att spridas dit med tiden och sjukdomens fortskridande. Framöver är profylaktisk intratekal kemoterapi vid CNS-lymfom, en behandling för att minska risken för leukemispridning till ryggmärgen och hjärnan genom att direkt administrera kemoterapi till CSF, avgörande.

Jämfört med B-ALL uppvisar T-ALL-patienter fler högriskegenskaper, inklusive tendens till tidigare återfall, CNS-inblandning och resistens mot kemoterapi. Som svar förbättras profylaktisk intratekal kemoterapi ytterligare med CNS-strålbehandling. Vid behandling av T-ALL-patienter med hög risk har allogen hematopoetisk stamcellstransplantation ansetts ge mycket framgångsrika och lovande resultat. Dess konsekvens inkluderar dock ökat återfall, vilket minskar dess botande potential. Patienter som genomgår transplantation måste kontinuerligt övervakas med avseende på minimal återstående sjukdom (MRD), vanligtvis via qPCR- analys av T-cellsreceptorgener (TCR) för att utvärdera för fusionstranskript som SIL-TAL1. Mutation av TAL1 är ofta närvarande hos T-ALL-patienter, där SIL / TAL1- fusion ger upphov till olämpligt TAL1- uttryck, vilket i sin tur främjar T- cellsleukemogenes . Analysen är avgörande för att säkerställa att omedelbart ingripande vidtas under tidiga skeden av återfall.

Unga T-ALL-patienter visade signifikant förbättring genom multimodal terapi , som involverade initial induktionsterapi – inklusive en glukokortikoid , vinkristin , L-asparaginas och en antracyklin – under 4 till 6 veckor, intensiv kombinationsterapi i 6–8 månader, sist 18–30 månader av lågintensiv antimetabolitbaserad terapi. Det är avgörande att notera vikten av särbehandling av ungdomar och vuxna. Studier har visat att genom att administrera en slumpmässig variation av antingen traditionellt pediatriskt system eller intensiv blockbaserad kemoterapi, visade de två grupperna signifikant olika svar. Även om båda behandlingarna inkluderade administrering av högdos metotrexat och asparaginas och allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, var hög överlevnad och låg dödsfrekvens närvarande för alla patienter för den första behandlingen medan den senare ledde till en hög toxisk dödlighet bland vuxna.

Prognos

I barndomen kan T-ALL-patienter förvänta sig en 5-års händelsefri överlevnad och en total överlevnad på 70 % respektive 80 %. Bland cirka 25 % av barnen som återfaller ligger överlevnaden på 30-50 % och patienterna visar mycket sämre prognos. Övervakning av MRD är avgörande som tidigare nämnts, genom qPCR- analys, för att utvärdera behandlingens effektivitet.

Nyligen genomförda studier har funnit att ett urval av genetiska varianter i relation till klonal evolution som driver resistens har hittats som grunden för T-ALL-återfall. Över 20 % av patienterna med återfall av T-ALL visade mutation i varianten cytosolisk 5'-nukleotidas II ( NT5C2 ) gen, medan TFDP3 -genen också har visat sig ge kemoresistens hos barn.

Epidemiologi

Även om över 100 genmutationer har identifierats hos T-ALL-patienter, anses endast NOTCH1- och CDKN2A -mutationer vara vanliga.

I över 50 % av pediatriska T-ALL-fall har mutationer i epigenetiska regulatorer identifierats. Detta aktiverar mutationer av NOTCH1 och FBXW7 gör att den tumörhämmande genen förlorar sina funktioner, vilket leder till T-ALL.

Nära-telomerisk lokalisering kan ibland generera subtila utbyten i DNA-material vid de loci som är involverade i onkogena omarrangemang av T-ALL. Detta orsakar kryptisk translokation och tar därför bort den förmodade tumörsuppressorgenen CDKN2A ( INK4A ). Samtidigt TLX1 och NOTCH1 också aktiveras med högre frekvens än vanligt. Flerstegsprognosen för T-ALL har därför sagts intensifieras och snabbt utvecklas på grund av ackumulering av effekter till följd av dysreglering av flera signalvägar.