Cytosoliskt 5'-nukleotidas 3 (NTC53), även känt som cytosoliskt 5'-nukleotidas 3A, pyrimidin 5'-nukleotidas (PN-I eller P5'NI) och p56, är ett enzym som hos människor kodas av NT5C3 , eller NT5C3A , gen på kromosom 7.
Denna gen kodar för en medlem av 5'- nukleotidasfamiljen av enzymer som katalyserar defosforyleringen av nukleosid - 5'-monofosfater . Det kodade proteinet är typ 1- isozymet av pyrimidin-5'-nukleotidas och katalyserar defosforyleringen av pyrimidin-5'-monofosfater. Mutationer i denna gen är en orsak till hemolytisk anemi på grund av uridin 5-prime monofosfathydrolasbrist. Alternativt splitsade transkriptvarianter som kodar för flera isoformer har observerats för denna gen, och pseudogener av denna gen finns på den långa armen av kromosomerna 3 och 4. [tillhandahålls av RefSeq, mars 2012]
NT5C3 - genen består av 10 exoner och kan alternativt splitsas vid exon 2. Fyra möjliga isoformer har identifierats, som kodar för proteiner med längder på 336 rester , 297 rester, 286 rester och 285 rester. Det långa isozymet med 286 rester är ett monomert protein som innehåller 5 cysteinrester och inga disulfidbryggor eller fosfatinnehåll. Den har en förutsagd massa på 32,7 kDa och en förutspådd klotformad tertiär struktur bestående av cirka 30 % a-helixar och 26 % förlängda strängar. Detta enzym liknar strukturellt medlemmar av halosyradehalogenas ( HAD)-superfamiljen när det gäller den delade α/β- Rossmann-liknande domänen och en mindre 4-helix-buntdomän. Tre motiv i den α/β-Rossmann-liknande domänen bildar det katalytiska fosfatbindningsstället. Motiv I är ansvarigt för 5'-nukleotidasaktiviteten: den första Asp gör en nukleofil attack på fosfatet av nukleosidmonofosfatsubstratet, medan den andra Asp donerar en proton till den lämnande nukleosiden. Det aktiva stället är beläget i en klyfta mellan den a/β-Rossmann-liknande domänen och 4-helix-buntdomänen.
Fungera
NT5C3 är en medlem av 5'-nukleotidasfamiljen och en av de fem cytosoliska medlemmarna som identifierats hos människor. NTC53 katalyserar defosforyleringen av pyrimidin 5′ monofosfaterna UMP och CMP till motsvarande nukleosider. Denna funktion bidrar till RNA- nedbrytning under erytrocytmognadsprocessen . Som ett resultat reglerar NT5C3 både den endogena nukleosid- och nukleotidpoolbalansen, såväl som den för pyrimidinanaloger såsom gemcitabin och AraC .
Förlusten av NT5C3 i pyrimidin 5'-nukleotidasbrist, ett autosomalt recessivt tillstånd, leder till ackumulering av höga koncentrationer av pyrimidinnukleotider i erytrocyter . Denna brist kännetecknas av måttlig hemolytisk anemi, gulsot , splenomegali och markant basofil stippling och har associerats med inlärningssvårigheter. Två homozygota mutationer som identifierats i denna gen producerade stora deletioner som kunde försvaga enzymets struktur och funktion, och är således kausalt kopplade till pyrimidin 5'-nukleotidasbrist och hemolytisk anemi. Heterozygota mutationer i pyrimidin 5'-nukleotidasbrist kan bidra till den stora variationen i talassemifenotyper . Pyrimidin 5'-nukleotidasbrist är också kopplad till omvandlingen av hemoglobin E-sjukdom till en instabil hemoglobinopatiliknande sjukdom. NT5C3 är identisk med p36, ett tidigare identifierat alfa-interferon-inducerat protein som är involverat i att bilda lupus - inneslutningar . Eftersom NT5C3 kan metabolisera AraC, en nukleosidanalog som används i kemoterapi för patienter med akut myeloid leukemi, kan genotypning av en av dess polymorfismer hjälpa till att upptäcka patienter som kommer att svara positivt på denna terapi.
Interaktioner
NTC53 är känt för att interagera med pyrimidinnukleosidmonofosfater, specifikt UMP och CMP, såväl som de anineoplastiska medlen 5'-AZTMP och 5'-Ara-CMP.
Amici A, Emanuelli M, Ruggieri S, et al. (2003). "Kinetiska bevis för kovalent fosforylenzymintermediär i fosfotransferasaktivitet hos pyrimidinnukleotidaser av röda blodkroppar". Meth. Enzymol . Metoder inom enzymologi. 354 : 149–59. doi : 10.1016/S0076-6879(02)54011-8 . ISBN 978-0-12-182257-6 . PMID 12418222 .
