Semagacestat
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Andra namn | LY-450139 |
Administreringsvägar _ |
Via mun |
| ATC-kod |
|
| Rättslig status | |
| Rättslig status |
|
| Farmakokinetiska data | |
| Ämnesomsättning | CYP3A4 , 3A5 |
| Eliminationshalveringstid _ | 2,4 timmar i omlopp |
| Exkretion | 87 % renal (44 % oförändrad, 43 % som metaboliter) |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.318.475 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C19H27N3O4 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 361,442 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Semagacestat ( LY-450139 ) var ett läkemedelskandidat för en orsaksbehandling mot Alzheimers sjukdom . Det utvecklades ursprungligen av Eli Lilly och Elan , och kliniska prövningar utfördes av Eli Lilly. Fas III-studier omfattade över 3 000 patienter, men i augusti 2010 ledde en nedslående interimsanalys, där semagacestat presterade sämre än placebo, till att prövningarna stoppades.
Handlingsmekanism
β-Amyloid är en peptid med 39 till 43 aminosyror. Isoformerna med 40 och 42 aminosyror (Aβ40/42) är huvudbeståndsdelarna i amyloidplack i hjärnan hos patienter med Alzheimers sjukdom. β-Amyloid bildas genom proteolys av amyloidprekursorprotein (APP). Forskning på laboratorieråttor tyder på att den lösliga formen av denna peptid är ett orsakande medel i utvecklingen av Alzheimers.
Semagacestat blockerar enzymet γ-sekretas , som (tillsammans med β-sekretas ) är ansvarigt för APP-proteolys.
Kliniska tester
Fas III dubbelblinda kliniska prövningar startade i mars 2008 med IDENTITY-studien ( att avbryta Alzheimers demens genom att utvärdera behandlingen av amylo i dpatologi ), inklusive 1500 patienter från 22 länder . Denna studie var avsedd att pågå till maj 2011. Den efterföljande studien med ytterligare 1500 patienter, IDENTITY-2, startade i september 2008. Den öppna studien IDENTITY-XT, som inkluderade patienter som har slutfört en av de två studierna, startade i December 2009. Den 17 augusti 2010 tillkännagavs att fas III-prövningarna misslyckades. Preliminära fynd visar att semagacestat inte bara misslyckades med att bromsa sjukdomsprogressionen, utan att det faktiskt var förknippat med "försämring av kliniska mått på kognition och förmåga att utföra dagliga aktiviteter". Dessutom var förekomsten av hudcancer signifikant högre i behandlingsgruppen än placebogruppen.
frågor
Ett antal frågor har redan tagits upp under kliniska prövningar:
- Fas I- och II-studier visade en minskning av Aβ40/42-koncentrationen i blodplasman cirka tre timmar efter applicering av semagacestat, men en ökning med 300 % 15 timmar efter applicering. Ingen minskning visades i cerebrospinalvätskan . Som en konsekvens fungerade fas III-studierna med mycket högre doser.
- γ-Secretase har andra mål, till exempel notch-receptorn . Det är inte känt om detta kan orsaka långtidsbiverkningar.
- I en 2008 års histologisk analys av obduktionshjärnor från avlidna försökspersoner som tidigare varit inskrivna i en fas 1-studie av ett experimentellt vaccin (Elan AN1792) visade att läkemedlet verkade ha rensat patienterna från amyloidplack men inte hade någon signifikant effekt på deras demens, som i vissa människors sinne ställer tvivel om nyttan av metoder som sänker β-amyloidnivåerna.
- Ett anmärkningsvärt särdrag i resultaten av semagacestat fas III interimsanalysen är att försökspersoner i behandling klarade sig betydligt sämre i kognitiv bedömning och dagliga aktiviteter än försökspersoner i placebogruppen. Detta står i kontrast till resultaten från fas III-studien med Myriads γ-sekretasmodulator tarenflurbil , som fann att försökspersonerna i behandlingsgruppen följde placebokontrollgruppen mycket noga. Implikationerna av detta fynd för andra företag som utvecklar molekyler riktade mot γ-sekretas är inte klarlagda.