Sanfilippos syndrom

Sanfilippos syndrom (MPS III)
Andra namn	mukopolysackaridos III; MPS III
12-årig tjej med Sanfilippo syndrom typ A
Uttal	/ ˌ s æ n f ɪ ˈ l iː p oʊ / SAN -fil- EE -poh
Specialitet	Medicinsk genetik
Symtom	Progressiv intellektuell funktionsnedsättning; hyperaktivitet; demens; förlust av rörlighet
Vanligt debut	Födelse; Symtomen blir vanligtvis uppenbara mellan 2 och 6 års ålder
Varaktighet	Livslångt
Typer	Sanfilippos syndrom typ A, B, C och D
Orsaker	Ärftlig enzymbrist
Diagnostisk metod	MPS urinscreening (vanligtvis det första testet), genetisk testning eller blodenzymanalys
Differentialdiagnos	Autismspektrumstörning
Prognos	Livslängden reduceras; överlevnad in i tonåren eller tidig vuxen ålder
Frekvens	1 på 70 000

Sanfilippos syndrom , även känt som mukopolysackaridos typ III (MPS III) , är en sällsynt autosomal recessiv lysosomal lagringssjukdom som främst drabbar hjärnan och ryggmärgen . Det orsakas av en ansamling av stora sockermolekyler som kallas glykosaminoglykaner (AKA GAG, eller mukopolysackarider) i kroppens lysosomer .

Drabbade barn visar i allmänhet inga tecken eller symtom vid födseln, även om vissa tidiga indikatorer kan vara andningsproblem vid födseln, stort huvud och navelbråck. I tidig barndom börjar de utveckla utvecklingsstörning och förlust av tidigare inlärda färdigheter. I senare stadier av sjukdomen kan de utveckla kramper och rörelsestörningar. Patienter med Sanfilippo syndrom lever vanligtvis i tonåren eller tidig vuxen ålder.

tecken och symtom

Sjukdomen manifesterar sig hos små barn. Symtom börjar vanligtvis uppträda mellan två och sex års ålder. Drabbade spädbarn verkar normala, även om viss mild ansiktsdysmorfism kan vara märkbar. Av alla MPS-sjukdomar ger Sanfilippos syndrom de minsta fysiska avvikelserna. Efter ett initialt symtomfritt intervall upplever patienterna vanligtvis en långsammare utveckling och/eller beteendeproblem, följt av progressiv intellektuell nedgång som resulterar i svår demens och progressiv motorisk sjukdom. Tillägnandet av tal är ofta långsamt och ofullständigt.

Sjukdomen utvecklas till ökande beteendestörningar inklusive raserianfall , hyperaktivitet, destruktivitet, aggressivt beteende, pica , svårigheter med toalettträning och sömnstörningar. Eftersom drabbade barn initialt har normal muskelstyrka och rörlighet kan beteendestörningarna vara svåra att hantera. Särskilt störd sömn utgör ett betydande problem för vårdgivare.

I slutfasen av sjukdomen blir barn alltmer orörliga och svarslösa, behöver ofta rullstolar och utvecklar sväljsvårigheter och anfall. Livslängden för ett drabbat barn sträcker sig vanligtvis inte längre än sena tonåren till början av tjugotalet.

Individer med MPS typ III tenderar att ha milda skelettavvikelser; osteonekros i lårbenshuvudet kan förekomma i svåra fall. Synnerveatrofi, dövhet och öroninflammation kan ses i måttliga till svåra fall. Andra egenskaper inkluderar grova ansiktsdrag, tjocka läppar, synophrys och stela leder.

Det är svårt att kliniskt skilja skillnader mellan de fyra typerna av Sanfilippo syndrom. Typ A är dock vanligtvis den allvarligaste subtypen, kännetecknad av tidigast debut, snabb klinisk progression med svåra symtom och kort överlevnad. Medianåldern för dödsfall för barn som lider av typ A är 15,4 ± 4,1 år.

Det är viktigt att enkla och behandlingsbara tillstånd som öroninflammationer och tandvärk inte förbises på grund av beteendeproblem som gör undersökningen svår. Barn med MPS typ III har ofta en ökad tolerans mot smärta. Knölar, blåmärken eller öroninfektioner som skulle vara smärtsamma för andra barn går ofta obemärkt förbi hos barn med MPS typ III. Vissa barn med MPS typ III kan ha med blodpropp under och efter operationen.

Genetik

Mutationer i fyra olika gener kan leda till Sanfilippos syndrom. Denna störning ärvs i ett autosomalt recessivt mönster. Människor med två arbetskopior av genen är opåverkade. Personer med en arbetskopia är genetiska bärare av Sanfilippos syndrom. De har inga symtom men kan överföra den defekta genen till sina barn. Personer med två defekta kopior kommer att drabbas av Sanfilippos syndrom.

Genetik för MPS-III

Sanfilippo syndrom typ	Gen	Enzym	Kromosomal region	Antal kända mutationer som orsakar denna typ
Typ A	SGSH	heparan N-sulfatas	17q25.3	137
Typ B	NAGLU	Alfa-N-acetylglukosaminidas	17q21.2	152
Typ C	HGSNAT	acetyl-CoA:alfa-glukosaminid N-acetyltransferas	8p11.21	64
Typ D	GNS	N-acetylglukosamin-6-sulfatas	12q14.3	23

Mekanism

Strukturen av heparansulfat , en av de molekyler som byggs upp i vävnaderna hos personer med Sanfilippo syndrom

Glykosaminoglykaner (GAG) är kedjor av sockermolekyler . De finns i den extracellulära matrisen och cellmembranet , eller lagras i de sekretoriska granulerna. GAGs lagras i cellysosomen och bryts ned av enzymer som glykosidaser, sulfataser och acetyltransferaser. Brist på dessa enzymer leder till de fyra undertyperna av MPS III.

Diagnos

Sanfilippo syndrom typerna A, B, C och D anses vara kliniskt omöjliga att särskilja, även om mutationer i olika gener är ansvariga för varje sjukdom. Följande diskussion är därför tillämplig på alla fyra villkoren.

En urinanalys kan visa förhöjda nivåer av heparansulfat i urinen. Alla fyra typerna av Sanfilippo syndrom visar ökade nivåer av GAG i urinen; detta är dock mindre sant för Sanfilippos syndrom än andra MPS-sjukdomar. Dessutom är GAG-nivåerna i urinen högre hos spädbarn och småbarn än hos äldre barn. För att undvika ett falskt negativt urinprov på grund av utspädning är det viktigt att ett urinprov tas först på morgonen.

Diagnosen kan bekräftas genom enzymanalys av hudfibroblaster och vita blodkroppar . Enzymanalysen anses vara det mest trovärdiga diagnostiska verktyget eftersom det upptäcker om de enzymer som normalt finns i den cellulära vägen som är ansvariga för att bryta ner heparansulfat är närvarande eller inte, vilket ger ett definitivt svar. Detta test är också idealiskt för yngre patienter där det är svårt eller omöjligt att ta ett livskraftigt urinprov. Ett annat diagnostiskt verktyg kan vara gensekvensering . Men om den genetiska mutationen de bär på aldrig har setts eller registrerats, skulle patienten få ett falskt negativt.

Prenatal diagnos är möjlig genom provtagning av chorionic villus eller fostervattenprov .

Behandlingar

Behandlingen är fortfarande till stor del stödjande. Beteendestörningarna av MPS-III svarar dåligt på medicinering. Om en tidig diagnos ställs benmärgsersättning vara fördelaktigt. Även om det saknade enzymet kan tillverkas och ges intravenöst, kan det inte penetrera blod-hjärnbarriären och kan därför inte behandla de neurologiska manifestationerna av sjukdomen. Tillsammans med många andra lysosomala lagringssjukdomar existerar MPS-III som en modell av en monogenetisk sjukdom som involverar det centrala nervsystemet .

Flera lovande terapier är under utveckling. Det franska företaget Lysogene genomför en fas II/III klinisk prövning av en genterapibaserad behandling. Andra potentiella terapier inkluderar kemisk modifiering av bristfälliga enzymer för att tillåta dem att penetrera blod-hjärnbarriären , stabilisering av onormalt men aktivt enzym för att förhindra dess nedbrytning och implantation av stamceller som starkt uttrycker det saknade enzymet. För att framtida behandling ska bli framgångsrik måste den ges så tidigt som möjligt. För närvarande MPS-III diagnostiseras huvudsakligen kliniskt, då det förmodligen är för sent för någon behandling att vara mycket effektiv. Neonatala screeningprogram skulle ge den tidigaste möjliga diagnosen.

Flavonoiden genistein minskar ackumuleringen av GAG. In vitro , djurstudier och kliniska experiment tyder på att symtomen på sjukdomen kan lindras med en adekvat dos av genistein. Trots dess rapporterade fördelaktiga egenskaper genistein också toxiska biverkningar.

Flera stöd- och forskningsgrupper har etablerats för att påskynda utvecklingen av nya behandlingar för Sanfilippos syndrom.

Deltagare i den första någonsin "Caregiver Preference Study for Sanfilippo Syndrome" förespråkade kliniska prövningar som flyttar fokus från primära kognitiva resultat till andra multisystem endpoints, och uppfattningar om icke-kurativa terapier avslöjade en preferens för behandlingsalternativ som stoppar eller bromsar sjukdomens utveckling att upprätthålla barnets nuvarande funktion för att säkerställa livskvalitet; sålunda uttrycker föräldrar hög risktolerans och en önskan om bredare inklusionskriterier för försök.

Prognos

Enligt en studie av patienter med Sanfilippo syndrom varierar medellivslängden beroende på subtyp. Vid Sanfilippos syndrom typ A var medelåldern vid döden (± standardavvikelse) 15,22 ± 4,22 år. För typ B var den 18,91 ± 7,33 år och för typ C 23,43 ± 9,47 år. Medellivslängden för typ A har ökat sedan 1970-talet.

Epidemiologi

Förekomsten av Sanfilippo syndrom varierar geografiskt, med cirka 1 fall per 280 000 levande födda i Nordirland, 1 per 66 000 i Australien och 1 per 50 000 i Nederländerna.

Den australiensiska studien uppskattade följande incidens för varje subtyp av Sanfilippo syndrom:

Sanfilippo syndrom typ	Ungefärlig förekomst	Procent av fall	Debutålder
A	1 på 100 000	60 %	1,5–4
B	1 på 200 000	30 %	1–4
C	1 på 1 500 000	4 %	3–7
D	1 på 1 000 000	6 %	2–6

Historia

Tillståndet är uppkallat efter Sylvester Sanfilippo , barnläkaren som först beskrev sjukdomen 1963 .

Vårdgivarens inverkan

Vårdgivare för barn med Sanfilippo syndrom står inför en unik uppsättning utmaningar på grund av sjukdomens komplexa natur. Det finns liten förståelse bland läkare för familjens erfarenhet av att ta hand om patienter med Sanfilippo och hur en vårdgivares upplevelser förändras och utvecklas när patienterna åldras. Belastningen och påverkan på vårdgivarnas livskvalitet är dåligt definierad och bästa praxisvägledning för läkare saknas.

En vägledning för bästa praxis för att hjälpa kliniker att förstå de utmaningar vårdgivare står inför publicerades i juli 2019 i Orphanet Journal of Rare Diseases av en grupp internationella kliniska rådgivare med expertis inom vård av pediatriska patienter med Sanfilippo, lysosomala lagringsstörningar och livet som en vårdgivare till ett barn med Sanfilippo.

Gruppen granskade nyckelaspekter av vårdgivarbördan i samband med Sanfilippo B genom att identifiera och kvantifiera sjukdomens natur och påverkan på patienter och vårdgivare. Rekommendationerna baserades på resultat från kvalitativ och kvantitativ forskning.

Artikelns författare rapporterade, "Att tillhandahålla vård för patienter med Sanfilippo B påverkar alla aspekter av familjelivet, utvecklas i takt med att patienten åldras och sjukdomen fortskrider. Viktiga faktorer som bidrar till vårdgivarens börda inkluderar sömnstörningar, impulsivt och hyperaktivt beteende och kommunikationssvårigheter. .. Vårdgivares börda förblev hög under hela patientens liv och, tillsammans med den fysiska bördan av daglig vård, hade en kumulativ inverkan som genererade betydande psykologisk stress."

Dessutom uppmanar författarna till att ändra berättelsen om Sanfilippo: "Panelen var överens om att barnets upplevda aggressiva beteende bättre kan beskrivas som "fysisk impulsivitet" och ofta missförstås av allmänheten. Viktigt är att bristen på avsiktlighet i barnets beteende erkänns och delas av föräldrar och panelmedlemmar... Föräldrar kan försöka skydda sitt barn från offentlig granskning och undvika situationer som kan ge upphov till kritik av deras föräldraförmåga."

Samhälle och kultur

Gemenskapen av Sanfilippo-familjer, stiftelser, forskare och forskare samt industripartners och samarbetspartners runt om i världen har invigt den 16 november till World Sanfilippo Awareness Day.

World Sanfilippo Awareness Day handlar om att sprida medvetenhet och väcka samtal globalt om Sanfilippos syndrom. Denna dag av medvetenhet är för att hedra de barn runt om i världen som lever med Sanfilippos syndrom idag, och de som har dött. Det hedrar också familjerna till barnen med Sanfilippos syndrom. Den 16 november 2019 var det första året då World Sanfilippo Awareness Day uppmärksammades.

Se även

• Mukopolysackaridos
• Hurlers syndrom ( MPS I )
• Hunters syndrom (MPS II)
• Morquios syndrom (MPS IV)
• Lista över neurologiska tillstånd och störningar

externa länkar

• Media relaterade till Sanfilippos syndrom på Wikimedia Commons