S100A10

S100A10
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, 42C, ANX2L, ANX2LG, CAL1L, CLP11, Ca[1], GP11, P11, p10, S100 kalciumbindande protein A10
Externa IDs
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

S100 kalciumbindande protein A10 ( S100A10 ), även känt som p11, är ett protein som kodas av S100A10 -genen hos människor och S100a10 -genen hos andra arter. S100A10 är en medlem av S100 -familjen av proteiner som innehåller två EF-hand kalciumbindande motiv. S100-proteiner är lokaliserade i cytoplasman och/eller kärnan i ett brett spektrum av celler. De reglerar ett antal cellulära processer såsom cellcykelprogression och differentiering. S100-proteinet är inblandat i exocytos och endocytos genom omorganisation av F-aktin.

P11-proteinet är kopplat till transporten av neurotransmittorer . Finns i hjärnan hos människor och andra däggdjur, och har varit inblandad i regleringen av humör . Dessutom, på grund av dess interaktion med serotoninsignalerande proteiner och dess korrelation med symtom på humörstörningar , är p11 ett nytt potentiellt mål för läkemedelsbehandling.

Gen

S100-genfamiljen, lokaliserad i cytoplasman och cellkärnan, inkluderar minst 13 medlemmar som är belägna som ett kluster på kromosom 1q21. Hos människor är för närvarande 19 familjemedlemmar kända, med de flesta S100-gener (S100A1 till S100A16). Proteiner i S100-genfamiljen är kända för att reglera ett antal cellulära processer, såsom cellcykelprogression och differentiering.

Strukturera

The p11 protein.
Den kristallografiska strukturen av pl1-proteintetramer. Disulfidbindningar mellan paret av dimerer (cyan och grön) representeras av gula pinnar. N -terminalen av annexin II är magentafärgad.

Pl 1-proteinet kan hittas som en fri monomer, en homodimer eller en heterotetramer sammansatt av ett pl 1-dimerkomplex med två molekyler av annexin II . Homodimeren eller heterotetrameren kan i sin tur dimerisera genom bildning av två disulfidbindningar (se figuren till vänster). p11-monomeren är ett asymmetriskt protein som består av fyra alfa-helixar. Den dimeriserade formen av proteinet skapas genom packning mellan H1- och H4-helixarna i ett antiparallellt arrangemang med de hydrofoba områdena som finns i kärnan.

Strukturen hos pl1 klassificeras av ett par av helix-loop-helix- motivet, även känd som EF-hand-typen som känner igen och binder kalciumjoner. Detta är gemensamt för alla kända S-100-proteiner. EF-handtyperna, förenade av en antiparallell beta-sträng mellan slingorna L1 och L3, är belägna på samma sida av molekylen, mittemot N- och C-ändarna. Som medlem av S-100-familjen liknar dess struktur den hos S-100A1- och S-100B-proteinerna. Denna klass av proteiner har varit inblandad i regleringen av cytoskelettsammansättning, cytosoliska enzymer och membrandynamik.

P11:s inblandning i cytoskelettet kan underlätta transporten av andra proteiner genom cellen och till cellmembranet. Till skillnad från andra S-100-proteiner är den andra EF-handen av protein pl1 oförmögen att binda kalcium på grund av en serie mutationer orsakade av deletioner och substitutioner. Annexin II , som attraheras av negativt laddade fosfolipider, binder till pl 1 vid Ca2 + -bindningsstället. Dessutom Annexin II varit inblandat i membran-cytoskelett-interaktioner och i regleringar av jonströmmar och ämnen över membranet. P11 och annexin II bildar ett heterotetramert proteinkomplex som imiterar strukturen och funktionen hos S-100-proteiner aktiverade genom bindning av kalcium. Detta tetramera komplex är mer stabilt än pl1-dimeren, därför resulterar överuttrycket av annexin II-genen i högre nivåer av pl1-protein.

Fungera

P11 är en integrerad del av cellulära strukturella ställningar som interagerar med plasmamembranproteiner genom dess association med annexin II. Nyligen upptäcktes det att det bildade ett komplex med annexin I även om mekanismen förblir okänd. Det fungerar tillsammans med cytosoliska och perifera membranassocierade proteiner som AHNAK vid utvecklingen av det intracellulära membranet. P11 har varit inblandad i transporten av proteiner involverade i humörreglering, nociception och cellpolarisering. Det finns i celltyper i hela kroppen även om det huvudsakligen finns i lungorna och njurarna. Det är involverat i transporten av proteiner till plasmamembranet och kan uttryckas på cellytan som en receptor. Många av de transporterade proteinerna är cellytreceptorer i signaltransduktionsvägar och jonkanaler. P11 underlättar nociception, Ca2 + -upptag och cellpolarisering. I komplex med annexin II binder pl1 receptor- och kanalproteiner och leder dem till cellytan, vilket resulterar i ökad membranlokalisering och åtföljande förstorat funktionellt uttryck av dessa proteiner.

Jonkanaler är bland de många proteiner som transporteras genom interaktionen med p11. Några av dessa proteiner inkluderar Na v1.8 TASK , TRPV5 , TRPV6 , -1 och ASIC1a . Na v 1.8 är en tetrodotoxinresistent natriumkanal som ersätter förlorat natrium efter cellskada. Ökat uttryck av dessa kanaler förändrar storleken på natriumströmmen över membranet. TRPV5 och TRPV6 är transienta receptorpotentialkanaler selektiva för Ca +- och Mg2 + -joner. TASK-1 är en tvåporsdomän K + -kanal TWIK-relaterad syrakänslig K (TASK). P11 kan också fungera som en retentionsfaktor, vilket förhindrar TASK-1 från att lämna det endoplasmatiska retikulumet . ASIC1a är en syraavkännande jonkanal som är involverad i den sensoriska smärtvägen, som regleras av p11.

Även om den exakta mekanismen är oklar, har p11-protein visat sig vara avgörande för regleringen av serotoninsignalering i hjärnan. Serotonin (5-hydroxitryptamin eller 5-HT), är en signalsubstans som finns i det centrala och perifera nervsystemet. Det är involverat i mekanismer som är ansvariga för minnesbildning och inlärning, men är mest känd för sin roll i regleringen av muskelkontraktion, aptit, sömn och humör. Olika nivåer av serotonin som finns i hjärnan är förknippade med utvecklingen av humörstörningar, såsom klinisk depression. P11 interagerar med serotoninreceptorproteinerna, 5-HT-receptorer såsom 5- HT1B , en receptor involverad i den fysiologiska effekten av rörelsebeteende, mättnad, sömn, sexuellt beteende, reglering av kroppstemperatur och reglering av inlärnings- och minnesprocesser, modulerande receptorsignaltransduktionsvägarna aktiverade av bindningen av serotonin. P11 rekryterar också cellytexpressionen av 5-HT4- receptorn , vilket ökar dess koncentration vid synapsen. Detta resulterar i snabbare serotoninberoende aktiviteter. 5-HT4 är involverat i regleringen av kinasaktivitet i det centrala nervsystemet, fosforylerar målproteiner och underlättar endosomala aktiviteter. P11 samuttrycks med 5-HT 4 mRNA och dess protein i delar av hjärnan som är associerade med depression, vilket tyder på att deras funktioner är kopplade och påverkar humöret.

Protein p11 kan också presenteras på cellytan som en receptor för vävnadstyp plasminogenaktivator ( tPA ) och plasminogen . Plasminproduktion av många celler är beroende av pl1.

Interaktioner

S100A10 har visats interagera med TRPV5 , TRPV6 , TASK-1 , ASIC1a , CTSB , BAD , KCNK3 , UBC och ANXA2 .

Det finns en specificitet i interaktionen mellan pl1 och 5- HT1B . I en tvåhybridscreening med användning av tjugosex av 29 dubbelpositiva bytesdjurskloner innehållande genen som kodar för pl1. Denna studie visade att p11 interagerade med 5-HT1B- receptorer men inte med 5-HT1A , 5 -HT2A , 5 -HT5A , 5 -HT6 , dopamin D 1 eller D 2 receptorer, två irrelevanta beten (C{Delta) }115 och pRP21), eller den tomma plasmiden. Den specifika interaktionen har verifierats på tre andra sätt: I HeLa-celler och hjärnvävnad befanns p11 samimmunoprecipitera med 5-HT1B- receptorer ; Immunfluorescensstudier visar kolokalisering mellan pl1- och 5-HT1B- receptorer vid cellytan; och distributionen av pl1- mRNA i hjärnan liknar den för 5-HT1B- receptor -mRNA. Tabellen nedan visar proteinerna som interagerar med p11 och den funktionella rollen för p11 i dessa interaktioner

bord 1

Interaktör Biologisk funktion av P11 Referens
Annexin 2 Reglering av endosomala funktioner
5-HT1B-receptor Lokalisering av 5-HT1B-receptorer vid cellytan
NaV1.8 natriumkanal Ökning av NaV1.8-kanaler vid plasmamembranet
TASK-1 kaliumkanal Reglering av TASK-1-kanaler vid plasmamembranet
ASIC-1-kanaler Ökning av ASIC-kanaler vid plasmamembranet
TRPV5/TRPV6-kanaler Ökning av TRPV5/TRPV6-kanaler vid plasmamembranet
NS3 Förmedling av virusfrisättning
Cytosoliskt fosfolipas A2 Minskad frisättning av arakidonsyra
DÅLIG Hämning av pro-apoptotisk effekt
HPV16 L2 Underlättar bindning och inträde av humant papillomvirus typ 16

förordning

Reglering av proteinaktivitet

Pl1- och annexin II-komplexet regleras av fosforyleringen av SerII på annexin II-molekylen av proteinkinas C (PKC). Denna fosforylering hindrar komplexets förmåga att binda till vissa målmolekyler. Proteinkinas A (PKA) reverserar effekterna av PKC genom att aktivera ett fosfatas, som reaktiverar komplexet genom defosforylering .

Reglering av transkription

Aktuella experiment på djur har visat att olika faktorer och fysiologiska stimuli har varit framgångsrika för att reglera nivåerna av p11-proteintranskription. Några av dessa faktorer visas i tabellen nedan.

Tabell 2

Faktor Biologiskt system Referens
Dexametason BEAS- och HeLa- celler
Transformerande tillväxtfaktor-α RGM-1-celler
Epidermal tillväxtfaktor depolarisering av BEAS- och HeLa-celler
Donatorer av kväveoxid BEAS- och HeLa-celler
Interferon-gamma BEAS-celler
Vitamin D mus njure
Retinsyra BEAS-celler
nervtillväxtfaktor PC12-celler , dorsal rotganglion från råtta
imipramin mus frontal cortex
tranylcypromin mus frontal cortex
Elektrokonvulsiv behandling råtta frontal cortex
Ischiasnerven lesion råtta
Experimentell autoimmun encefalomyelit cerebellum från råtta

Klinisk signifikans

Depression

Depression är en utbredd, försvagande sjukdom som drabbar personer i alla åldrar och bakgrunder. Depression kännetecknas av en uppsjö av känslomässiga och fysiologiska symtom inklusive känslor av sorg, hopplöshet, pessimism, skuld, en allmän förlust av intresse för livet och en känsla av minskat känslomässigt välbefinnande eller låg energi. Mycket lite är känt om den underliggande patofysiologin för klinisk depression och andra relaterade humörstörningar inklusive ångest , bipolär sjukdom , ADD , ADHD och schizofreni .

P11-proteinet har varit intimt kopplat till humörstörningar, för att vara specifik, depression, på grund av dess roll i serotoninsystem via dess interaktioner med serotonin 5-HT-receptorer. Serotonin påverkar olika system inklusive kardiovaskulära, njur-, immun- och gastrointestinala system. Aktuell forskning fokuserar på signalsubstansens samband med humörreglering.

Under experiment visar möss som saknar p11-proteinet depressionsliknande beteenden. Knockout-experiment där genen som kodar för protein p11 raderades från musgenomet fick dem att visa tecken på depression. Detta observeras även hos människor. Å andra sidan beter sig de med tillräcklig mängd pl1-protein normalt. När möss som visade depressiva symtom fick antidepressiva läkemedel, visade sig deras nivåer av p11 öka i samma takt, eftersom antidepressiva läkemedel påverkade deras beteendeförändringar. Dessutom visade post-mortem jämförelser av hjärnvävnader mycket lägre nivåer av p11 hos deprimerade jämfört med kontrollpersoner. Nivåer av p11 har visat sig vara betydligt lägre hos deprimerade människor och hjälplösa möss, vilket tyder på att förändrade p11-nivåer kan vara involverade i utvecklingen av depressionsliknande symtom.

Behandling

De flesta av de nuvarande läkemedlen och behandlingarna för depression och ångest ökar nivåerna av serotoninöverföring mellan neuroner. Selektiva serotoninåterupptagshämmare ( SSRI ), en mycket framgångsrik klass av läkemedel, är kända för att öka mängden serotonin tillgängligt för hjärnceller ganska snabbt. Trots detta tar deras terapeutiska effekter en period på flera veckor till månader. Nyligen genomförda studier visar att protein p11 ökar koncentrationen av serotonin 5-HT-receptorerna vid neuronala synapser, vilket gör serotoninsignaleringen mycket mer effektiv. Interaktionen med serotonin Ib-receptorn (5-HT1B ) och pl1 kan sammanfattas enligt följande: När pl11-nivåerna ökar ökar antalet 5-HT1B- receptorer på cellytan proportionellt. En ökning av antalet 5-HT1B- receptorer på ytan av neuronen ökar effektiviteten av serotoninkommunikation över synapsen. Å andra sidan, när p11-nivåerna minskar, migrerar färre 5-HT 1B- receptorer från insidan av neuronen till cellmembranet vid den synaptiska klyftan, vilket minskar effektiviteten med vilken serotoninsignalering kan ske över synapsen. Dessa fynd tyder på att även om serotoninnivåerna omedelbart introduceras via medicinering, är den tidsperiod inom vilken läkemedlet lindrar patientens depression troligen beroende av andra regulatoriska proteiner. Med tanke på protein p11:s interaktion med serotonin 5-HT-receptorer och de ökande bevisen för proteinets korrelation till humörstörningar, har detta protein identifierats som ett mål för forskning i utvecklingen av framtida antidepressiva medel.

Behandling med antidepressiva medel (en tricyklisk och monoaminoxidashämmare) och elektrokonvulsiv terapi (ECT) orsakade en ökning av mängden p11 i hjärnan hos dessa möss - samma biokemiska förändring. Nivåerna av pl1-proteinet hos människor och möss med symtom på depression var avsevärt lägre i jämförelse med nivåerna av pl1 i icke-deprimerade djur. Ledande forskare Paul Greengard och hans kollegor antog att ökade p11-nivåer skulle resultera i att mössen uppvisar antidepressiva liknande beteenden, och motsatsen om p11-proteinnivåerna minskade. De använde ett test som används för att mäta antidepressiva-liknande aktivitet för att bekräfta denna hypotes. I sina fynd hade överuttryckta p11-gener, jämfört med kontrollmössen, ökad rörlighet och fler 5-HT 1B -receptorer på cellytan, vilket möjliggjorde mer serotoninöverföring. När forskare "slog ut" p11-genen i möss fann de att knockoutmössen hade färre receptorer på cellytan, minskad serotoninsignalering, minskad lyhördhet för söt belöning och minskad rörlighet, beteenden som alla är karakteristiska för depressionsliknande beteenden. Dessutom var 5-HT1B- receptorerna hos pl11 knockoutmöss mindre känsliga för serotonin och antidepressiva läkemedel jämfört med kontrollmöss, vilket ytterligare implicerar pl1 i huvudverkan av antidepressiva läkemedel. Antidepressiva manipulationer ökar p11-nivåerna, medan depressiva manipulationer minskar den. Därför, för att uppnå en antidepressionseffekt, bör antidepressiva mediciner fokusera på p11-proteinernas huvudverkan och öka nivåerna av proteinet.

Framtida kliniska prövningar

För närvarande rekryterar en studie från National Institutes of Health Clinical Center (CC) deltagare till en studie som kommer att jämföra nivåer av p11-protein hos personer med och utan egentlig depression (MDD) och avgöra om p11-nivåerna hos patienter är påverkas av behandling med citalopram (Celexa), en serotoninåterupptagshämmare . Om det lyckas kommer en mer personlig behandling av MDD att finnas tillgänglig i framtiden.

Vidare läsning

externa länkar


Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=S100A10&oldid=1142684434 "