Prokalcitonin

Figur 1: Omoget kalcitonin
En 3D-tecknad serie av prokalcitonins dotterförening, kalcitonin

Prokalcitonin ( PCT ) är en peptidprekursor till hormonet kalcitonin , det senare är involverat i kalciumhomeostas . Det uppstår när preprokalcitonin spjälkas av endopeptidas . Den identifierades först av Leonard J. Deftos och Bernard A. Roos på 1970-talet. Den består av 116 aminosyror och produceras av parafollikulära celler (C-celler) i sköldkörteln och av de neuroendokrina cellerna i lungan och tarmen.

Nivån av prokalcitonin i blodomloppet hos friska individer är under detektionsgränsen (0,01 µg/L) för kliniska analyser. Nivån av prokalcitonin stiger som svar på en pro-inflammatorisk stimulans, särskilt av bakteriellt ursprung. Det klassas därför ofta som en akutfasreaktant . Induktionsperioden för prokalcitonin sträcker sig från 4–12 timmar med en halveringstid på allt från 22–35 timmar. Den stiger inte nämnvärt med virala eller icke-infektiösa inflammationer. I fallet med virusinfektioner beror detta på det faktum att ett av de cellulära svaren på en virusinfektion är att producera interferon gamma , som också hämmar den initiala bildningen av prokalcitonin. Med den inflammatoriska kaskad och det systemiska svaret som en allvarlig infektion medför, kan blodnivåerna av prokalcitonin stiga i flera storleksordningar med högre värden som korrelerar med svårare sjukdom. De höga prokalcitoninnivåerna som produceras under infektioner följs dock inte av en parallell ökning av kalcitonin eller en minskning av serumkalciumnivåerna.

Biokemi

Figur 2: Produktionsväg för PCT och CT hos friska och infekterade individer via induktion av CALC-1-genen

PCT är en medlem av kalcitonin (CT) superfamiljen av peptider . Det är en peptid på 116 aminosyror med en ungefärlig molekylvikt på 14,5 kDa, och dess struktur kan delas in i tre sektioner ( se figur 1 ): aminoterminal (representerad av boll- och stickmodellen i figur 1), omoget kalcitonin ( visas i figur 1 från PDB eftersom kristallstrukturen för prokalcitonin ännu inte är tillgänglig), och kalcitoninkarboxyl-terminus peptid 1. Under normala fysiologiska förhållanden produceras aktiv CT och utsöndras i C-cellerna i sköldkörteln efter proteolytisk klyvning av PCT, vilket betyder, hos en frisk individ, att PCT-nivåerna i cirkulationen är mycket låga (<.05 ng/ml). Vägen för produktion av PCT under normala och inflammatoriska tillstånd visas i figur 2. Under inflammation inducerar LPS, mikrobiellt toxin och inflammatoriska mediatorer, såsom IL-6 eller TNF-α, CALC-1-genen i adipoktyer, men PCT blir aldrig klyvd för att producera CT. Hos en frisk individ produceras PCT i endokrina celler av CALC-1 av förhöjda kalciumnivåer, glukokortikoider, CGRP, glukagon eller gastrin, och klyvs för att bilda CT, som frigörs till blodet.

PCT finns på CALC-1-genen på kromosom 11. Bakteriella infektioner inducerar en universell ökning av CALC-1-genuttrycket och en frisättning av PCT (>1 μg/mL). Uttryck av detta hormon sker på ett platsspecifikt sätt. Hos friska och icke-infekterade individer sker transkription av PCT endast i neuroendokrin vävnad, förutom C-cellerna i sköldkörteln. Den bildade PCT:n genomgår sedan post-translationella modifieringar, vilket resulterar i produktion av små peptider och mogen CT genom avlägsnande av det C-terminala glycinet från det omogna CT genom peptidylglycin a-amiderande monooxygenas (PAM). Hos en mikrobiell infekterad individ utsöndrar icke-neuroendokrin vävnad också PCT genom uttryck av CALC-1. En mikrobiell infektion inducerar en avsevärd ökning av uttrycket av CALC-1, vilket leder till produktion av PCT i alla differentierade celltyper. Funktionen av PCT syntetiserad i icke-neuroendokrin vävnad på grund av en mikrobiell infektion är för närvarande okänd, men dess upptäckt hjälper till att differentiera inflammatoriska processer.

Diagnostiska fördelar

På grund av PCT:s variation mellan mikrobiella infektioner och friska individer har det blivit en markör för att förbättra identifieringen av bakterieinfektioner och vägleda antibiotikabehandling. Tabellen nedan är en sammanfattning från Schuetz, Albrich och Mueller, som sammanfattar aktuella data från utvalda, relevanta studier som undersöker PCT vid olika typer av infektioner.

Legend: ✓ = Måttliga bevis för PCT ✓✓ = Bra bevis för PCT ✓✓✓ = Starka bevis för PCT ~ = Bevis för eller emot användningen av PCT, eller fortfarande odefinierat

Infektionstyp/inställning	Studera design	PCT Cut-Off (ug/L)	PCT-förmån	Slutsats	Referenser
Abdominala infektioner	observationell	0,25	~	PCT kan hjälpa till att utesluta ischemi och nekros vid tarmblockering
Artrit	observationell	0,1-0,25	✓	PCT skiljer icke-infektiös (gikt) artrit från sann infektion
Bakteremiska infektioner	observationell	0,25	✓✓	Låga PCT-nivåer hjälper till att utesluta mikrobiella infektioner
Blodströmsinfektion (primär)	observationell	0,1	✓✓	PCT skiljer kontaminering från sann infektion
Bronkit	RCT	0,1-0. 5	✓✓✓	PCT minskar antibiotikaexponeringen utan negativa utfall i ED
KOL-exacerbation	RCT	0,1-0. 5	✓✓✓	PCT minskar antibiotikaexponeringen utan negativa resultat på akuten och sjukhus
Endokardit	observationell	2.3	✓	PCT är en oberoende prediktor med hög diagnostisk noggrannhet för akut endokardit
Hjärnhinneinflammation	före efter	0,5	✓	PCT minskar antibiotikaexponeringen under utbrott av viral meningit
Neutropeni	observationell	0,1-0,5	✓	PCT är till hjälp för att identifiera neutropena patienter med systemisk bakterieinfektion
Pankreatit	observationell	0,25-0,5	~	PCT korrelerar med svårighetsgrad och omfattning av infekterad pankreatit
Lunginflammation	RCT	0,1-0. 5; 80-90 % ↓	✓✓✓	PCT minskar antibiotika utan negativa resultat exponering på sjukhuset
Postoperativ feber	observationell	0,1-0,5	✓	PCT skiljer icke-infektiös feber från postoperativa infektioner
Postoperativa infektioner	RCT	0,5-1,0; 75-85 % ↓	✓✓	PCT minskar antibiotikaexponeringen utan negativa resultat på den kirurgiska intensiven
Svår sepsis /chock	RCT	0,25-0,5; 80-90 % ↓	✓✓✓	PCT minskar antibiotikaexponeringen utan negativa utfall på ICU
Övre luftvägsinfektioner	RCT	0,1-0,25	✓✓	PCT minskar antibiotikaexponeringen utan negativa resultat i primärvården
Urinvägsinfektion	observationell	0,25	✓	PCT korrelerar med svårighetsgraden av urinvägsinfektioner
Ventilatorrelaterad lunginflammation	RCT	0,1-0,25	✓✓	PCT minskar antibiotikaexponeringen utan negativa resultat

Medicinsk användning

Sepsis

Mätning av prokalcitonin kan användas som en markör för svår sepsis orsakad av bakterier och stämmer i allmänhet bra med graden av sepsis, även om nivåerna av prokalcitonin i blodet är mycket låga. PCT har den största sensitiviteten (90 %) och specificiteten (91 %) för att skilja patienter med systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS) från de med sepsis, jämfört med IL-2 , IL-6 , IL-8 , CRP och TNF- alfa . Bevis dyker upp på att prokalcitoninnivåer kan minska onödig antibiotikaförskrivning till personer med nedre luftvägsinfektioner . För närvarande används prokalcitoninanalyser i stor utsträckning i den kliniska miljön.

En metaanalys rapporterade en sensitivitet på 76 % och specificitet på 70 % för bakteriemi.

En systematisk översikt från 2018 som jämförde PCT och C-reaktivt protein (CRP) fann att PCT hade en känslighet på 80 % och en specificitet på 77 % vid identifiering av septiska patienter. I studien överträffade PCT CRP i diagnostisk noggrannhet för att förutsäga sepsis.

I en 2018 metaanalys av randomiserade studier av över 4400 intensivvårdspatienter med sepsis, drog forskarna slutsatsen att PCT-ledd terapi resulterade i lägre dödlighet och lägre antibiotikaadministration.

Organavstötning

Immunsvar på både organavstötning och allvarlig bakterieinfektion kan leda till liknande symtom som svullnad och feber som kan göra initial diagnos svår. För att skilja mellan akut avstötning av ett organtransplantat och bakteriella infektioner har plasmaprokalcitoninnivåer föreslagits som ett potentiellt diagnostiskt verktyg. Normalt förblir nivåerna av prokalcitonin i blodet under 0,5 ng/ml vid akut organavstötning, vilket tidigare har angetts vara långt under de 1 μg/ml som vanligtvis ses vid bakterieinfektion.

Luftvägssjukdomar

Med tanke på att prokalcitonin är en blodmarkör för bakteriella infektioner, visar bevis att det är ett användbart verktyg för att styra initieringen och varaktigheten av antibiotika hos patienter med bakteriell lunginflammation och andra akuta luftvägsinfektioner. Användningen av prokalcitoninstyrd antibiotikaterapi leder till lägre dödlighet, mindre antibiotikaanvändning, minskade biverkningar på grund av antibiotika och främjar god antibiotikaförvaltning . Värdet i dessa protokoll är uppenbart eftersom en hög PCT-nivå korrelerar med ökad dödlighet hos kritiskt sjuka lunginflammationspatienter, särskilt de med en låg CURB-65 riskfaktorpoäng för lunginflammation .

Hos vuxna med akuta luftvägsinfektioner fann en systematisk översikt från 2017 att PCT-styrd terapi minskade dödligheten, minskade antibiotikaanvändningen (2,4 färre dagar med antibiotika) och ledde till minskade biverkningar av läkemedel i en rad olika kliniska miljöer (ED, intensivvårdsavdelning, primärvård). klinik).

Prokalcitonin-vägledd behandling begränsar antibiotikaexponering utan ökad dödlighet hos patienter med akut exacerbation av kronisk obstruktiv lungsjukdom .

Användning av prokalcitonin för att vägleda protokoll vid akut astmaexacerbation ledde till minskning av förskrivningar av antibiotika på primärvårdsmottagningar, akutmottagningar och vid sjukhusinläggning. Detta var uppenbart utan en ökning av ventilatordagar eller risk för intubation. Oavsett om akut astmaexacerbation är ett tillstånd som leder till överanvändning av antibiotika över hela världen, drog forskarna slutsatsen att PCT kan hjälpa till att minska överförskrivning.

Kardiovaskulär sjukdom

PCT är en markör som hjälper till att skilja akuta luftvägssjukdomar såsom infektion från ett akut kardiovaskulärt problem. Det har också ett värde som ett prognostiskt labbvärde hos patienter med ateroskleros eller kranskärlssjukdom eftersom nivåerna korrelerar med sjukdomens svårighetsgrad.

European Society of Cardiology släppte nyligen en PCT-vägd algoritm för administrering av antibiotika till patienter med dyspné och misstänkt akut hjärtsvikt . Riktlinjerna använder en brytpunkt på 0,2 ng/ml och högre som den punkt vid vilken antibiotika ska ges. Detta sammanfaller med en litteraturgenomgång 2017 som drog slutsatsen att PCT kan hjälpa till att minska antibiotikaöveranvändning hos patienter med akut hjärtsvikt. När det gäller dödlighet, drog en metaanalys av över 5000 patienter med hjärtsvikt slutsatsen att förhöjd PCT var tillförlitlig för att förutsäga kortsiktig dödlighet.

Hjärnhinneinflammation

Prokalcitoninnivåer i blodet kan hjälpa till att bekräfta bakteriell meningit och. om den är negativ kan den effektivt utesluta bakteriell meningit. Detta visades i en genomgång av över 2000 patienter där PCT hade en sensitivitet på 86 % och en specificitet på 80 % för cerebrospinalvätska PCT. Blod-PCT-mätningar visade sig vara överlägsna PCT från cerebrospinalvätska med en sensitivitet på 95 % och en specificitet på 97 % som markör för bakteriell meningit.

Vid akut meningit är serum-PCT användbar som en biomarkör för sepsis. Det kan också vara användbart för att bestämma viral meningit kontra bakteriell meningit. Dessa fynd är resultatet av en litteraturöversikt 2018. Detta följde på en metaanalys från 2015 som visade att PCT hade en sensitivitet på 90 % och en specificitet på 98 % vid bedömning av viral kontra bakteriell meningit. PCT överträffade också andra biomarkörer som C-reaktivt protein.

Mag-tarmsjukdom

Bevis visar att en förhöjd PCT över 0,5 ng/ml kan hjälpa till att diagnostisera infektionskomplikationer av inflammatoriska tarmsjukdomar såsom abscesser i buken, bakteriell enterokolit etc. PCT kan vara effektivt för att tidigt upptäcka infektioner hos IBD-patienter och beslut om huruvida antibiotika ska förskrivas.

Njursjukdom

Patienter med kronisk njursjukdom och njursjukdom i slutstadiet löper högre risk för infektioner, och prokalcitonin har studerats i dessa populationer, som ofta har högre nivåer. Prokalcitonin kan dialyseras, och nivåerna är därför beroende av när patienter får hemodialys . Även om det inte finns något formellt accepterat gränsvärde för patienter som genomgår HD, gav användning av ett värde på större eller lika med 0,5 ng/ml en sensitivitet på 97–98 % och en specificitet på 70–96 %.

Hepatit

PCT, eventuellt tillsammans med CRP , används för att bekräfta MELD -poängen.

Septisk artrit

PCT vid ett gränsvärde på 0,5 ng/ml var effektivt vid septisk artrit i en analys av över 8 000 patienter i 10 prospektiva studier. PCT hade en sensitivitet på 54 % och specificitet på 95 %. Studien drog också slutsatsen att PCT överträffar C-reaktivt protein när det gäller att skilja septisk artrit från icke-septisk artrit.

Cancer

En litteraturgenomgång från 2016 visade att PCT har ett bra värde för att diagnostisera infektioner hos onkologiska patienter. Dessutom är det särskilt effektivt för att diagnostisera allvarliga livshotande episoder hos cancerpatienter som bakteriemi och sepsis. Procalcitonin är tillförlitligt för att övervaka återfall av medullärt sköldkörtelkarcinom . Vid detektering av cancerrecidiv hade PCT en sensitivitet och specificitet på 96 % respektive 96 %.

Pediatrik

I en metaanalys av 17 studier hade PCT en sensitivitet på 85 % och en specificitet på 54 % vid diagnostisering av sepsis hos nyfödda och barn. Den använda PCT-gränsen var mellan 2-2,5 ng/ml.

Hos barn som uppvisade feber utan en uppenbar källa hade en PCT-nivå på 0,5 ng/ml en sensitivitet på 82 % och specificitet på 86 %. Vid ett värde på 5 ng/ml var sensitiviteten och specificiteten 61 % och 94 %. PCT kan hjälpa det kliniska beslutsfattandet samtidigt som man identifierar invasiv bakterieinfektion hos barn med oförklarlig feber.

PCT-nivåer korrelerar med graden av sjukdom hos pediatriska patienter med sepsis eller urinvägsinfektioner, vilket gör det effektivt som ett prognostiskt labbvärde hos dessa patienter.

Antibiotikaförvaltning

Prokalcitoninstyrt avbrytande av antibiotikaanvändning minskar varaktigheten av antibiotikaexponering och sänker dödligheten hos kritiskt sjuka patienter på intensivvårdsavdelningen .

Hos vuxna akutmottagningspatienter med luftvägssjukdomar hade PCT-ledda behandlingsgrupper minskad antibiotikaanvändning. PCT-referensintervall används också för att bestämma sannolikheten för att en patient har systemisk infektion (sepsis), vilket minskar förekomsten av onödig antibiotikaanvändning i fall där sepsis är osannolik.

PCT och amfetamin

Överdriven överdos av amfetamin eller dess analoger kan inducera systemisk inflammation; i en fallrapport av amfetaminöverdos, utan bakterieinfektion, observerades signifikanta förhöjningar av prokalcitonin.

externa länkar

• Procalcitonin: analytmonografi - Föreningen för klinisk biokemi och laboratoriemedicin