Pentabromopseudilin
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
2,4-dibrom-6-(3,4,5-tribrom-lH - pyrrol-2-yl)fenol |
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C10H4Br5NO _ _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 553,668 g·mol -1 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Pentabromopseudilin , det första rapporterade marina mikrobiella antibiotikumet , [ citat behövs ] är en bioaktiv naturprodukt som innehåller en starkt halogenerad 2-arrylpyrroldel. Pentabromopseudilin (PBP) är en unik hybrid bromfenol-bromopyrrolförening som består av över 70 % bromatomer , vilket bidrar till dess potenta bioaktivitet. PBP isolerades först från Pseudomonas bromoutilis och har sedan dess visat sig produceras av andra marina mikrober , inklusive Alteromonas luteoviolaceus , Chromobacteria och Pseudoalteromonas spp.
Historia
PBP isolerades och rapporterades först 1966, när Burkholder och kollegor identifierade ett ovanligt, högbromerat pyrrolantibiotikum som producerades från Thalassia -associerade marina bakterier som samlats in från tropiska vatten utanför La Parguera, Puerto Rico . Tidiga undersökningar från denna första rapport pekade på intriger med avseende på pyrrolens särskilt potenta aktivitet mot grampositiva bakterier , nämligen stammarna Staphylococcus aureus , Diplococcus pneumoniae och Streptococcus pyogenes . Men trots hämning av dessa stammar vid PBP-läkemedelskoncentrationer på 0,0063 μg/ml, misslyckades dessa lovande preliminära fynd att ge samma framgång i in vivo musterapeutiska studier.
Biologisk aktivitet
Av mer än 20 klassificerade pyrrolantibiotika är PBP den mest aktiva medlemmen i sin klass och uppvisar en hög aktivitet in vitro (IC 50 = 0,1 μM) mot meticillinresistenta Staphylococcus aureus ( MRSA ). Som sådan har den tjänat som ett modellexempel på den potentiella betydelsen av läkemedelsupptäckten av marina naturprodukter som en effektiv resurs inför " superbug " antibiotikaresistens. Förutom att vara ett potent antibiotikum, uppvisar PBP också en mängd olika in vitro inklusive antitumöraktivitet, antifungal aktivitet, myosinhämning , humant lipoxygenashämning och fytotoxicitet .
Biosyntes
Biosyntesen av PBP visades först genom studier av isotopmatning, och sedan biokemiskt när genomiska data från PBP-producerande stammar blev lätt tillgängliga .
Tidiga studier av isotopmatning
De första undersökningarna som försökte förstå PBP-biosyntes var inriktade på att identifiera PBP-byggstenar genom att mata isotopiskt märkta förmodade prekursorer av fenol- och pyrrolringarna till PBP-producerande bakterier. Identifiering av isotopmärkningar som införlivas i naturprodukten skulle belysa biosyntetiska steg som föregår bildandet av PBP.
1994 visade en matningsexperimentstudie utförd på Alteromonas luteoviolaceus att fenolringen av PBP härrör från shikimatvägen . I detta arbete matades allmänna prekursorer som var märkta med 13 C till A. luteoviolaceus -kulturer efter inokulering. Det visade sig att införlivandet av en mängd olika glukosmärkningar ([2-13C ] -, [1,2-13C2 ] - och [3-13C ] ) indikerade att PBP-bensenringen härrör från kolhydratmetabolism och har skett genom erytros 4-fosfat . Från dessa resultat som indikerar en shikiminsyraderivat, drogs det vidare slutsatsen att p -hydroxibensoesyra (4-HBA) är en rimlig prekursor för PBP:s fenolgrupp. Detta bevisades verkligen när isotopiskt märkt 4-HBA observerades vara inkorporerat i fenolringen av PBP vid >80 %. Trots denna banbrytande studie observerades ingen 13C -inkorporering i pyrrolringen av PBP.
2004 beskrev en uppföljningsstudie PBP-pyrrolringen som härledd från L- prolin . Detta arbete involverade en isotopmatningsstudie som involverade 21 olika Alteromonas luteoviolaceus -odlingsmedier som introducerades med märkt [5-13C] prolin förutom tyrosin , histidin , ornitin , glycin , kaliumbromid (KBr) och PBP. Från detta utfodringsexperiment fastställdes att den totala anrikningen av PBP hade ökat med 60 % - vilket tyder på att prolin direkt hade omvandlats till pyrrolringen.
Genetisk grund för pentabromopseudilinbiosyntes
Biosyntesen av pentabromopseudilin, bland andra halopyrroler, har klarlagts genom identifieringen av de konserverade bromerade marina pyrrolerna/fenolerna ( bmp ) som först identifierades i de marina bakterierna, P. luteoviolacea 2ta16 och P. phenolica O-BC30. Bmp - vägen beskriver ett bimodulärt schema för produktion av polybromerade marina mikrobiella naturprodukter. I den första modulen sätts bromfenoldelen av PBP först samman från en korismatprekursor som sedan omvandlas av Bmp6, ett korismatlyas (CL), för att ge 4-HBA. 4-HBA dihalogeneras sedan av det flavinberoende halogenaset, Bmp5 (Hal), för att ge 2,3-dibromfenol.
börjar PBP-halopyrrolbiosyntesen via bmp -vägen med L-prolin. I denna modul acyleras L-prolin till acylbärarproteindomänen av Bmp1 (ACP- tioesteras (TE) di-domänprotein) av prolineadenyltransferaset Bmp4 (A). Det flavinberoende dehydrogenaset , Bmp3 (DH), oxiderar sedan prolylringen till en pyrrol. Det laddade proteinet tribromeras sedan med det flavinberoende halogenaset, Bmp2 (Hal), som blir 2,3,4,5-tetrabromopyrrol. Därefter tar Bmp8 (D), ett unikt tioredoxinliknande dehalogenas, bort C-2-bromet från tetrabrompyrrol, vilket sedan möjliggör koppling till den tidigare beskrivna 2,4-dibromfenolen via cytokrom P450-enzymet, Bmp7 (C ) .