PR-toxin
|
|
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
( laR ,2R , 2'R ,3R ,3'S , 3aR , 7bS ) -3'-formyl- 3,3 ',3a- trimetyl -6-oxo-la,2,3a,4 ,6,7b-hexahydro-3H - spiro[nafto[l,2- b ]oxiren-5,2'-oxiran]-2-ylacetat |
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| 3DMet | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Penicillin Roquefort Toxin ( PR-toxin ) är ett mykotoxin som produceras av svampen Penicillium roqueforti . 1973 kännetecknades PR-toxin först delvis genom att isolera möglig majs som svamparna hade växt på. Även om dess dödliga dos bestämdes kort efter isoleringen av kemikalien, klargjordes inte detaljer om dess toxiska effekter helt förrän 1982 i en studie med möss, råttor, sövda katter och preparat av isolerade råttor .
Struktur och reaktivitet
PR-toxin innehåller flera funktionella grupper, inklusive acetoxi (CH3COO- ) , aldehyd (-CHO), α,β-omättad keton (-C=C-CO) och två epoxider . Aldehydgruppen på C-12 är direkt involverad i den biologiska aktiviteten eftersom avlägsnande leder till inaktivering av föreningen. De två epoxidgrupperna spelar ingen viktig roll, eftersom avlägsnandet inte visade någon skillnad i aktivitet. När det utsätts för luft kan PR-toxin sönderdelas. Hur och varför detta händer är dock inte känt.
Syntes
PR-toxin härrör från 15-kolvätet aristolochene , en seskviterpen som produceras av farnesyldifosfat katalyserad av enzymet aristolochenesyntas . Aristolochene får sedan en alkohol, en keton och ytterligare en alken, medierad av hydroxysteroloxidas och kinonoxidoreduktas. [ förtydligande behövs ] Tillsats av det sammansmälta epoxidsyren med P450 monooxygenas ger eremofortin B. Epoxidation av isopropenylsidokedjan , återigen av P450 monooxygenas, och tillsats av acetylgruppen med ett acetyltransferas ger eremofortin A. Ett kortkedjigt oxidoreduktas oxiderar ett metyl grupp på sidokedjan till eremofortin C, den primära alkoholanalogen av PR-toxin (felaktigt illustrerad i följande diagram), som sedan oxideras ytterligare av ett kortkedjigt alkoholdehydrogenas för att ge aldehyden .
Eremofortin C har isolerats från mikrobiella källor och befunnits vara i en spontan jämvikt mellan en öppen kedja av hydroxiketonstruktur och en laktolform .
Ämnesomsättning
Olika experiment har visat effekterna av PR-toxinet på leverceller i kultur (in vitro) och i levern (in vivo).
In vitro
PR-toxinet har orsakat en hämning av inkorporering av aminosyror, dessa resultat visar att toxinet var ansvarigt för att förändra översättningsprocessen. Tillsammans med några tidigare experiment har det bevisats att PR-toxinet verkligen var aktivt på cellmetabolismen. Ett annat intressant fynd är den minskade aktiviteten hos andningskontrollen och oxidativ fosforylering i leverns (isolerade) mitokondrier.
Uppenbarligen var mängden polysomer inte den avgörande faktorn, hämningen minskade inte genom att öka mängden polysomer. Ökningen av ph5-enzymer hade å andra sidan en signifikant hämmande effekt. En högre koncentration av ph5-enzymer gjorde den hämmande effekten mindre effektiv. Dessa fynd visade att PR-toxinet inte förändrade polysomerna utan på något sätt stör ph5-enzymerna.
In vivo
När PR-toxinet administrerades direkt till råttor var proteinsyntesen i levern inte så hög som den normalt skulle vara. Denna administrering in vivo visade att de isolerade cellerna från råttans lever hade en mycket lägre transkriptionskapacitet.
Processen förändrade inte upptaget av aminosyror i levern, utan endast translationsprocessen påverkades. Den toxiska effekten av detta toxin är som förväntat nära med det faktum att processen för proteinsyntes hämmas. Men den verkliga toxiska effekten kan vara att vissa nödvändiga proteiner inte tillverkas i en lämplig mängd för att fungera på ett rätt sätt.
Handlingsmekanism
Flera experiment har visat de olika effekterna av PR-toxin: det kan orsaka skador på levern och njurarna, kan inducera cancerogenicitet och kan in vivo hämma DNA-replikationen, proteinsyntesen och transkriptionen. [ bättre källa behövs ] De flesta experiment på effekten av PR-toxinet fokuserar på hämning av proteinsyntes och försämring av levern.
PR-toxinet dysfunktioner transkriptionsprocessen i levern. RNA-polymeraserna I & II, de två huvudsakliga RNA-polymerassystemen i levern, påverkas av toxinet. Toxinet behöver ingen ytterligare enzymatisk omvandling för att utöva sina effekter på dessa system. Levern verkar vara det organ som påverkas mest av PR-toxinet.
Giftighet
Toxiciteten för PR-toxin mättes både intraperitonealt och oralt. Den första bestämda mediandödliga dosen av rent PR-toxin intraperitonealt hos avvandande råttor var 11 mg/kg. Den orala dödliga mediandosen var 115 mg/kg. Samma studie rapporterade att tio minuter efter en oral dos på 160 mg/kg upplevde djuren andningsproblem som så småningom ledde till döden.
Akuta råttstudier (mg/kg)
- LDLo-test, oralt: 115
- LD50-test, intraperitoneal väg: 11.6
- LD50-test, intravenöst: 8.2
Akuta musstudier (mg/kg)
- LD50-test, oralt: 72
- LD50-test, intraperitonealt: 2
- LD50-test, intravenöst: 2
En akut mänsklig studie har ännu inte gjorts, så inga LD50-testresultat eller doser är kända ännu. Det finns dock en fallrapport från 1982 där toxiska effekter beskrivs på en människa. Den här personen arbetade i en fabrik där ädelosten tillverkades. Mögel av Penicillium roqueforti andades in av denna person och hon utvecklade överkänslighetspneumonit. På grund av denna lunginflammation upplevde personen bland annat hosta, dyspné, minskade lungvolymer och hypoxemi. Antikroppar mot mögelsvampen hittades efteråt i serum och sköljvätska. LD50-värdena har dock inte fastställts ännu.
Effekter på djur
Studier av effekterna på djur gjordes på möss, råttor, sövda katter och preparat av isolerad råttöra. Toxiska effekter hos möss och råttor inkluderade buksvridning, minskning av motorisk aktivitet och andningshastighet, svaghet i bakbenet och ataxi.
Effekterna var olika för de olika sätten som PR-toxin togs upp. När median dödlig dos intogs oralt beskrevs patologin som svullna gasfyllda mage och tarmar samt ödem och trängsel i lungorna. Njuren visade degenerativa förändringar såväl som blödningar.
Om PR-toxin injicerades intraperitonealt utvecklade katter, möss och råttor ascitesvätska och ödem i lungorna och pungen. Medan intravenös injektion visade, för samma djur, stora volymer av pleurala och perikardiella volymer såväl som lungödem.
Sammanfattningsvis skadades vävnadscellerna och blodkärlen direkt av PR-toxin. Detta orsakade läckage av vätska vilket bland annat resulterade i lungödem och ascitesvätska. Dessutom resulterade skadan på blodkärlen i ökad kapillärpermeabilitet. Denna ökade permeabilitet leder till en minskning av blodvolymen och direkt skada på de vitala organen inklusive lungor, njurar, lever och hjärta.