Neuromuskulära blockerande medel
Neuromuskulära blockerande medel , eller i förkortning, NMBA , är kemiska medel som förlamar skelettmusklerna genom att blockera rörelsen av signalsubstansen vid den neuromuskulära korsningen . De används ofta under allmän anestesi för att optimera intuberande och kirurgiska tillstånd, speciellt för att underlätta endotrakeal intubation . Denna klass av läkemedel hjälper till att minska patientrörelser, andning eller dyssynkroni i ventilatorn och tillåter lägre insufflationstryck under laparoskopi inklusive generering av nervimpulser . Den har flera indikationer för användning på intensivvårdsavdelningen. Det kan hjälpa till att minska heshet i rösten samt skador på stämbandet under intubation. Dessutom spelar den en viktig roll för att underlätta mekanisk ventilation hos patienter med dålig lungfunktion. I följande avsnitt kommer neuromuskulärt blockerande medels historia, användningar, mekanismer, biverkningar, interaktioner och farmakologi att utvecklas och diskuteras ytterligare.
Historia
Tidiga upptäckter, milstolpar och utveckling
I Sydamerika på 1500-talet utvann infödda människor curare, ett råextrakt, från växter, främst Chondrodendron -arter av familjen Menispermaceae och Strychnos -arter av familjen Loganiaceae .
Edward Bancroft , en kemist och läkare på 1500-talet tog med prover av rå curare från Sydamerika tillbaka till den gamla världen. Effekten av curare experimenterades med av Sir Benjamin Brodie när han injicerade små djur med curare , och fann att djuren slutade andas men kunde hållas vid liv genom att blåsa upp sina lungor med bälg . Denna observation ledde till slutsatsen att curare kan förlama andningsmusklerna. Det experimenterades också av Charles Waterton 1814 när han injicerade tre åsnor med curare. Den första åsnan injicerades i axeln och dog efteråt. Den andra åsnan fick en stångpropp applicerad på frambenet och injicerades distalt om turneringen. Åsnan levde medan tuppet var på plats men dog efter att det tagits bort. Den tredje åsnan efter att ha injicerats med curare verkade vara död men återupplivades med hjälp av bälg. Charles Watertons experiment bekräftade den paralytiska effekten av curare.
En annan milstolpe i utvecklingen av NMBA gjordes av den franske fysiologen Claude Bernard när han injicerade curare i grodlår, muskeln i benet skulle inte dra ihop sig när nerven direkt stimulerades utan skulle dra ihop sig när muskeln stimulerades direkt. Detta visar att curare verkar på den neuromuskulära korsningen .
Neurolog Walter Freeman lärde sig om curare och föreslog till Richard Gill, en patient som lider av multipel skleros , att han skulle försöka använda den. Gill tog med sig 25 pund rå curare från Ecuador. Den råa curaren gavs sedan till Squibb and Sons för att få fram ett effektivt motgift mot curare. 1942 isolerade Wintersteiner och Dutcher (två forskare som arbetade för Squibb and Sons) alkaloiden d-tubokurarin . Strax efter utvecklade de ett preparat av curare som heter Intocostrin .
Samtidigt i Montreal administrerade Harold Randall Griffith och hans invånare Enid Johnson vid Homeopathic Hospital curare till en ung patient som genomgick blindtarmsoperation . Detta var den första användningen av NMBA som muskelavslappnande medel vid anestesi.
1940-, 1950- och 1960-talen såg den snabba utvecklingen av flera syntetiska NMBA. Gallamin var den första syntetiska NMBA som användes kliniskt. Forskare utvecklade senare atracurium , vecurnoium, rocuronium , suxametonium och pancuronium .
Omodern behandling
Gallamintrietiodid utvecklades ursprungligen för att förhindra muskelsammandragningar under kirurgiska ingrepp. Det marknadsförs dock inte längre i USA enligt FDA:s orange bok .
Medicinsk användning
Endotrakeal intubation
Administrering av neuromuskulära blockerande medel (NMBA) under anestesi kan underlätta endotrakeal intubation . Detta kan minska förekomsten av heshet efter intubation och luftvägsskador.
Kortverkande neuromuskulära blockerande medel väljs för endotrakeal intubation för korta procedurer (< 30 minuter), och neuroövervakning krävs strax efter intubation. Alternativen inkluderar succinylkolin , rokuronium eller vekuronium om sugammadex är tillgängligt för snabb reverseringsblockering.
Alla kort- eller medellångverkande depolariserande neuromuskulära blockerande medel kan användas för endotrakeal intubation under långa procedurer (≥ 30 minuter). Alternativen inkluderar succinylkolin, rokuronium, vecuronium, mivacurium , atracurium och cisatracurium . Valet bland dessa NMBA beror på tillgänglighet, kostnad och patientparametrar som påverkar läkemedelsmetabolism .
Intraoperativ avslappning kan upprätthållas vid behov med ytterligare dos av icke-depolariserande NMBA.
Bland alla NMBA etablerar succinylkolin de mest stabila och snabbaste intuberingsförhållandena, och anses därför vara den föredragna NMBA för snabb sekvensinduktion och intubation (RSII). Alternativ för succinylkolin för RSII inkluderar hög dos rokuronium (1,2 mg/kg vilket är en 4 X ED95 dos), eller undvikande av NMBA med en hög dos remifentanil intubation.
Underlättande av operation
Icke-depolariserande NMBA kan användas för att inducera muskelavslappning som förbättrar kirurgiska tillstånd, inklusive laparoskopiska , robot- , buk- och thoraxingrepp . Det kan minska patientrörelser, muskeltonus, andning eller hosta mot ventilator och tillåta lägre insufflationstryck under laparoskopi. Administrering av NMBA bör individualiseras enligt patientens parametrar. Många operationer kan dock utföras utan att behöva applicera några NMBA eftersom adekvat anestesi under operation kan uppnå många av de teoretiska fördelarna med neuromuskulär blockering.
Mekanism
Depolariserande neuromuskulärt blockerande medel (succinylkolin)
Fas I-blockering (depolariserande)
Succinylkolin interagerar med nikotinreceptorn för att öppna kanalen och orsaka depolarisering av ändplattan , som senare sprids till och resulterar i depolarisering av intilliggande membran. Som ett resultat uppstår disorganisering av kontraktionen av muskelmotorenheten. Senare, eftersom succinylkolin inte kan metaboliseras och avlägsnas effektivt vid synapsen , förblir de depolariserade membranen i tillstånd av depolarisering och kan inte svara på ytterligare impulser. Fas I blokeffekt kan ökas av kolinesterashämmare som ytterligare fördröjer verkan av metabolism och avlägsnande av kolinesteras.
Fas II-block (desensibiliserande)
Under kontinuerlig exponering för succinylkolin reduceras den initiala ändplattans depolarisering och repolariseringsprocessen initieras. Som ett resultat av den utbredda ihållande depolariseringen börjar synapserna slutligen repolarisering . När det väl har repolariserats är membranet mindre mottagligt för ytterligare depolarisering.
Icke-depolariserande neuromuskulärt blockerande medel
I små kliniska doser verkar icke-depolariserande neuromuskulärt blockerande medel huvudsakligen på nikotinreceptorstället för att konkurrera med acetylkolin . I större klinisk dos kan en del av blockeringsmedlet komma åt porerna i jonkanalen och orsaka blockering. Detta försvagar neuromuskulär transmission och minskar effekten av acetylkolinesterashämmare (t.ex. neostigmin ). Icke-depolariserande NBA kan också blockera prejunktionella natriumkanaler som stör mobiliseringen av acetylkolin vid nervändan.
| Tubokurarin | Succinylkolin | ||
|---|---|---|---|
| Fas I | Fas II | ||
| Administrering av tubokurarin | Tillsats | Antagonistisk | Förändrad |
| Administrering av succinylkolin | Antagonistisk | Tillsats | Förändrad |
| Effekt av neostigmin | Antagonistisk | Förändrad | Antagonistisk |
| Initial excitatorisk effekt på skelettmuskulaturen | Ingen | Fascikulationer | Ingen |
| Svar på en tetanisk stimulans | Ohållbar (blekna) |
oavbruten (inte blekna) |
Ohållbar (blekna) |
| Post-tetanisk facilitering | Ja | Nej | Ja |
| Återhämtningshastighet | 30-60 min | 4-8 min | > 20 min |
Bieffekter
Användningen av succinylkolin, det depolariserande neuromuskulära medlet, kan leda till hyperkalemi , malign hypertermi , myalgi , ökat intragastriskt tryck, ökat intraokulärt tryck, ökat intrakraniellt tryck, hjärtrytmrubbningar ( bradykardi är den vanligaste typen) och allergiska reaktioner . Som ett resultat är det kontraindicerat för patienter med känslighet för malign hypertermi, denerverande tillstånd , allvarliga brännskador efter 48 timmar och svår hyperkalemi.
För icke-depolariserande NMBA förutom vekuronium, pipecuronium, doxacurium, cisatracurium, rokuronium och rapacuronium, producerar de en viss grad av kardiovaskulär effekt. Dessutom kan Tubocurarine ge hypotonieffekt medan Pancuronium kan leda till måttlig ökning av hjärtfrekvensen och liten ökning av hjärtminutvolymen med liten eller ingen ökning av systemiskt vaskulärt motstånd , vilket är unikt i icke-deploariserande NMBA.
Interaktioner
Vissa läkemedel förstärker eller hämmar svaret på NMBA som kräver dosjustering styrd av övervakning.
Kombination av NMBA
Under vissa kliniska omständigheter kan succinylkolin administreras före och efter en icke-depolariserande NMBA eller två olika icke-depolariserande NMBA administreras i sekvens. Att kombinera olika NMBA kan resultera i olika grader av neuromuskulär blockering och hanteringen bör vägledas med användning av en neuromuskulär funktionsmonitor .
Administreringen av icke-depolariserande neuromuskulärt blockerande medel har en antagonistisk effekt på det efterföljande depolariserande blocket inducerat av succinylkolin. Om en icke-depolariserande NMBA administreras före succinykolin, måste dosen av succinylkolin ökas.
Administreringen av succinylkolin vid den efterföljande administreringen av ett icke-depolariserande neuromuskulärt blockering beror på vilket läkemedel som används. Studier har visat att administrering av succinylkolien före en icke-depolariserande NMBA inte påverkar styrkan av mivakurium eller rokuronium . Men för vecuronium och cisatracurium påskyndar det uppkomsten, ökar styrkan och förlänger verkningstiden.
Att kombinera två icke-depolariserande NMBA av samma kemiska klass (t.ex. rokuronium och vekuronium) ger en additiv effekt, medan kombination av två icke-depolariserande NMBA av olika kemisk klass (t.ex. rokuronium och cisatracurium) ger ett synergistiskt svar.
Inhalerade anestesimedel
Inhalerade anestetika hämmar nikotinacetylkolinreceptorer (nAChRs) och potentierar neuromuskulär blockering med icke-depolariserande NMBA. Det beror på typen av flyktigt bedövningsmedel ( desfluran > sevofluran > isofluran > dikväveoxid ), koncentrationen och exponeringens varaktighet.
Antibiotika
Tetracyklin , aminoglykosider , polymyxiner och klindamycin potentierar neuromuskulär blockering genom att hämma ACh-frisättning eller desensibilisering av postsynpatiska nAChRs till ACh. Denna interaktion sker mest under underhåll av anestesi. Eftersom antibiotika vanligtvis ges efter en dos av NMBA, måste denna interaktion beaktas vid omdosering av NMBA.
Läkemedel mot anfall
Patienter som får kronisk behandling är relativt motståndskraftiga mot icke-depolariserande NMBA på grund av det accelererade clearance .
Litium
Litium är strukturellt likt andra katjoner som natrium, kalium, magnesium och kalcium, detta gör att litium aktiverar kaliumkanaler som hämmar neuromuskulär transmission. Patienter som tar litium kan ha ett förlängt svar på både depolariserande och icke-depolariserande NMBA.
Antidepressiva medel
Sertralin och amitriptylin hämmar butyrylkolinesteras och orsakar långvarig förlamning . Mivacurium orsakar långvarig förlamning för patienter som kroniskt tar sertralin.
Lokalbedövningsmedel (LA)
LA kan förstärka effekterna av depolarisering och icke-depolariserande NMBA genom pre- och postsynaptiska interaktioner vid NMJ. Det kan resultera i blodnivåer som är tillräckligt höga för att potentiera NMBA-inducerad neuromuskulär blockering. Epiduralt administrerat levobupivakain och mepivakain potentierar aminosteroida NMBA och fördröjer återhämtningen från neuromuskulär blockad.
Farmakologi
Fysiologi vid neuromuskulära korsningen
Neuromuskulära blockerande medel utövar sin effekt genom att modulera signalöverföringen i skelettmusklerna. En aktionspotential är med andra ord en depolarisering i neuronmembranet på grund av en förändring i membranpotentialen större än tröskelpotentialen leder till en elektrisk impulsgenerering. Den elektriska impulsen färdas längs det presynaptiska neuron-axonet för att synapsera med muskeln vid den neuromuskulära korsningen (NMJ) för att orsaka muskelkontraktion.
När aktionspotentialen når axonterminalen utlöser den öppningen av de kalciumjonstyrda kanalerna , vilket orsakar inflödet av Ca 2+ . Ca 2+ kommer att stimulera frisättningen av neurotransmittor i neurotransmittorn som innehåller vesiklar genom exocytos (vesikel smälter samman med det pre-synpatiska membranet).
Signalsubstansen acetylkolin(ACh) binder till nikotinreceptorerna på motorändplattan, som är ett specialiserat område av muskelfiberns postsynaptiska membran. Denna bindning gör att nikotinreceptorkanalerna öppnas och tillåter inflöde av Na + in i muskelfibern.
Femtio procent av den frisatta ACh hydrolyseras av acetylkolinesteras (AChE) och resterande binder till nikotinreceptorerna på motorändplattan. När ACh bryts ned av AChE stimuleras inte längre receptorerna och muskeln kan repolariseras.
Om tillräckligt med Na + kommer in i muskelfibern, orsakar det en ökning av membranpotentialen från dess vilopotential på -95mV till -50mV (över tröskelpotentialen -55V) vilket gör att en aktionspotential sprids genom fibern. Denna potential färdas längs sarkolemmas yta . Sarkolemma är ett exciterbart membran som omger de kontraktila strukturerna som kallas myofibriller som finns djupt i muskelfibern. För att aktionspotentialen ska nå myofibrillerna går aktionspotentialen längs de tvärgående tubuli (T-tubuli) som förbinder sarkolemma och fiberns centrum.
Senare når aktionspotentialen det sarkoplasmatiska retikulumet som lagrar Ca 2+ som behövs för muskelkontraktion och gör att Ca 2+ frigörs från det sarkoplasmatiska retikulumet.
Farmakologisk av depolariserande NMBA
Farmakologi av succinycholin
(endast depolariserande NMBA tillgängligt för kliniskt bruk)
Succinykolin (alias diacetylkolin eller suxametoniumklorid) har den snabbaste debuten och kortast varaktighet av alla NMBA. Det är indicerat för snabb sekvensintubation. Det administreras intravenöst. Inom 30 sekunder kommer patienten att uppleva fascikulation på grund av depolarisering av muskelneuronfibrer och sekunder senare kommer slapp förlamning att inträffa.
Dosering/start av verkan
IV dos 1-1,5 mg/kg eller 3 till 5 x ED 95
Förlamning inträffar på en till två minuter.
Klinisk verkningslängd (tid från läkemedelsadministrering till återhämtning av singeltwich till 25 % av baslinjen) är 7-12 minuter.
Om IV-åtkomst inte är tillgänglig, intramuskulär administrering 3-4 mg/kg. Förlamning inträffar efter 4 minuter.
Användning av infusion av succinylkolin eller upprepad bolusadministrering ökar risken för fas II-blockering och förlängd förlamning. Fas II-blockering inträffar efter stora doser (>4mg/kg). Detta inträffar när den postsynaptiska membranverkanspotentialen återgår till baslinjen trots närvaron av succinylkolin och orsakar fortsatt aktivering av nikotinacetylkolinreceptorer.
Farmakokinetik
Succinylkolin metaboliseras av butyrylkolinesteras (alias pseudocholinesteras eller plasmakolinesteras).
Skadliga effekter av succinylkolin
Kontraindikationer: malign hypertermi, denerverande tillstånd, allvarliga brännskador efter 48 timmar och svår hyperkalemi
Hyperkalemi, malign hypertermi, myalgi, ökat intragastriskt tryck, ökat intraokulärt tryck, ökat intrakraniellt tryck, hjärtrytmrubbningar och allergiska reaktioner
| Läkemedel | Elimineringsplats | Clearance (ml/kg/min) | Ungefärlig varaktighet av åtgärd (min) |
|---|---|---|---|
| Succinylkolin | Plasma ChE 2 (100 %) | Data hittades inte | < 8 |
Farmakologi av icke-depolariserande neuromuskulära blockerande medel
Hastigheten för debut beror på läkemedlets styrka, större styrka är förknippat med långsammare insättande av blockering. Rocuronium, med en ED 95 på 0,3 mg/kg IV har ett snabbare insättande än Vecuronium med en ED 95 på 0,05 mg/kg.
Steroidala föreningar
Steroida föreningar - Rocuronium och vecuronium är medelverkande läkemedel medan Pancuronium och pipecuronium är långverkande läkemedel.
| Neuromuskulära blockerande medel | Dosering | Starttid | Varaktighet | Farmakokinetik, försiktighetsåtgärder och biverkningar |
|---|---|---|---|---|
| Rocuronium | 0,6 mg/kg (2 x ED 95 ) underhållsdos: 0,1mg/kg eller infusion i en dos på 5-12mcg/kg/minut |
1,5-3 minuter | 30-70 minuter | Snabbaste starttid, alternativ till succinylkolin för snabb sekvensintubation Distributionsvolym på 0,3-0,7L/kg, utsöndras huvudsakligen via gallvägen |
| Vecuronium | 0,1 mg/kg eller 2 x ED 95 i 3-4 minuter underhållsdos: 0,01mg/kg eller en infusion vid 1-2mcg/kg/min |
3-4 minuter | 25-50 minuter | Distributionsvolym på 0,4 l/kg, neuromuskulär övervakning krävs för patienter med njur- eller leversjukdom som kan ha förlängt svar på vecuroniu |
| Pancuronium | 0,1 mg/kg (1,5 x ED95 ) i 3-5 minuter underhållsdos: 0,02 mg/kg |
3-5 minuter | 60-120 minuter | Används sällan på grund av hög incidens av postoperativ kvarvarande neuromuskulär svaghet och orsakar takykardi på grund av direkt sympatomimetisk stimulering och blockering av hjärtmuskarina receptorer.
Distributionsvolym på 0,2 till 0,3 l/kg, elimineras mestadels via njurarna, med 20 procent gallutsöndring, undviks hos patienter med nedsatt njur- och leverfunktion |
| Atracurium | 0,5 mg/kg, eller 2 x ED95 i 3-5 minuter underhållsdos: 0,1 mg/kg eller en infusionshastighet på 10-20 mcg/kg/min |
3-5 minuter | 30-45 minuter | biverkningar: hudrodnad, hypotoni och takykardi på grund av ökningen av histaminnivån i plasma Distributionsvolymen är 0,15 l/kg, metabolismen av Atracurium är oberoende av lever- och njurfunktion Metaboliseras genom ospecifik plasmaesterasmedierad hydrolys och en icke-enzymatisk, pH- och temperaturberoende nedbrytning som kallas Hofmann-eliminering |
| Cisastracurium | 0,15-0,2 mg/kg eller 3 x ED95 i 4-7 minuter underhållsdos: 0,01 mg/kg eller en infusion med 1-3 mikrogram/kg/min styrd av neuromuskulär övervakning |
4-7 minuter | 35-50 minuter | Distributionsvolymen är 0,16 l/kg, metaboliseras genom Hofmann-eliminering |
| Mivacurium | 0,2 mg/kg, eller 3 x ED 95 i 3-4 minuter underhållsdos: 0,1 mg/kg eller en infusion på 5 till 8 mikrogram/kg/min styrd av neuromuskulär övervakning |
3-4 minuter | 15-20 minuter | Distributionsvolym på 0,2 l/kg, metaboliserad av butyrylkolinesteras och ska inte användas till patienter med butyrylkolinesterasbrist Det kan vändas med neostigmin eller edrofonium . |
| Läkemedel | Elimineringsplats | Clearance (ml/kg/min) | Ungefärlig styrka i förhållande till tubokurarin |
|---|---|---|---|
| Isokinolinderivat | |||
| Tubokurarin | Njure (40 %) | 2,3-2,4 | 1 |
| Atracurium | Spontan | 5-6 | 1.5 |
| Cisatracurium | Mest spontant | 2.7 | 1.5 |
| Doxacurium | Njure | 2.7 | 6 |
| Metokurin | Njure (40 %) | 1.2 | 4 |
| Mivacurium | Plasma ChE 2 | 70-95 | 4 |
| Steroidderivat | |||
| Pancuronium | Njure (80 %) | 1,7-1,8 | 6 |
| Pipekuronium | Njure (60%) och lever | 2,5-3,0 | 6 |
| Rapacuronium | Lever | 6-11 | 0,4 |
| Rocuronium | Lever (75-90%) och njure | 2.9 | 0,8 |
| Vecuronium | Lever (75-90%) och njure | 3-5,3 | 6 |