Neuroeffektorövergång
En neuroeffektorövergång är en plats där en motorneuron frigör en signalsubstans för att påverka en målcell som inte är neuron. Denna korsning fungerar som en synaps . Men till skillnad från de flesta neuroner, innerverar somatiska efferenta motorneuroner skelettmuskulaturen och är alltid exciterande. Viscerala efferenta neuroner innerverar glatt muskulatur, hjärtmuskel och körtlar och har förmågan att vara antingen excitatoriska eller hämmande i sin funktion. Neuroeffektorövergångar är kända som neuromuskulära korsningar när målcellen är en muskelfiber.
Icke-synaptisk transmission är karakteristisk för autonoma neuroeffektorövergångar. Strukturen av den autonoma neuromuskulära förbindelsen består av flera väsentliga egenskaper inklusive att: de terminala delarna av autonoma nervfibrer är åderbråck och rörliga, sändare frigörs "en passage" från olika avstånd från effektorcellerna; medan det inte finns någon strukturell post-junctional specialisering på effektorceller, ackumuleras receptorer för neurotransmittorer på cellmembranen vid nära korsningar. Muskeleffektorer är buntar snarare än enstaka glatta muskelceller som är sammankopplade med gap junctions som tillåter elektrotonisk spridning av aktivitet mellan celler. En mångfald sändare utnyttjas av autonoma nerver, och samöverföring sker ofta som involverar synergistiska verkan av samsändarna, även om pre- och post-junctional neuromodulering av neurotransmittorfrisättning också äger rum. Det föreslås att autonom neural kontroll av immun-, epitel- och endotelceller också involverar icke-synaptisk överföring.
Dessa är tight junctions, men i det autonoma nervsystemet och det enteriska nervsystemet blir de anslutande junctions mycket "lösare", vilket möjliggör en lättare diffusion. Denna löshet möjliggör en bredare signalmottagning medan i snävare korsningar, blir fler neurotransmittorer metaboliserade eller bryts ner. I skelettmuskler är korsningarna mestadels av samma avstånd och storlek eftersom de innerverar sådana bestämda strukturer av muskelfibrer. I det autonoma nervsystemet är emellertid dessa neuromuskulära förbindelser mycket mindre väldefinierade.
Analys av icke-noradrenerg/icke-kolinerg (NANC) överföring vid enstaka varikositeter eller svullnader indikerar att individuella synapser har olika sannolikheter för utsöndring av transmittor såväl som olika komplement av autoreceptorer och blandningar av post-junctional receptorsubenheter. Det finns sedan en lokal bestämning av de kvantitativa egenskaperna hos enstaka synapser.
Nervterminaler är den terminala delen av axonet fylld med neurotransmittorer och är den plats från vilken neurotransmittorer frigörs. Nervterminaler kan ha olika former i olika vävnader. Nervterminaler ser ut som en knapp i CNS , ändplattor i tvärstrimmiga muskler och varicositeter i många vävnader inklusive tarmen. Knappar, ändplattor eller åderbråck fungerar alla för att lagra och frigöra neurotransmittorer. I många perifera vävnader förgrenar sig åderbråckaxon i sitt proximala förlopp och bär på ett täcke av Schwann-hölje, som avbryts och slutligen förloras i sin mest terminala del. De omyeliniserade, preterminala axonerna med mycket långa åderbråckgrenar finns i små axonknippen och åderbråckterminala axoner är närvarande som enstaka isolerade axoner. De små axonknippena löper parallellt med och mellan muskelknippena och "en passage" åderbråckaxonerna är de huvudsakliga källorna till innerveringar till glattmuskelknippena i tarmen.
Ickesynaptiska post-junctional receptorer är mestadels G- proteinkopplade metabotropa receptorer som producerar ett långsammare svar. De inkluderar metabotropa receptorer för de klassiska neurotransmittorerna, monoaminer , noradrenalin , puriner och peptidtransmittorer . Post-junctionella receptorer inkluderar även vissa jonotropa receptorer såsom nikotinreceptorer i det centrala nervsystemet (CNS) såväl som det autonoma nervsystemet (ANS).
Icke-synaptisk förbindelseöverföring är det enda överföringssättet som involverar varikositeter som inte visar några synaptiska kontakter som inkluderar nästan alla nervterminaler vars mål inte är en neuron. De flesta glatta muskler uppvisar både snabba och långsamma kopplingspotentialer, vanligtvis medierade av olika klasser av metabotropa receptorer med olika kinetik.
Den nära junctional neurotransmissionen kännetecknas av synapsliknande nära kontakt mellan pre-junctional release site och post-junctional receptorer. Men till skillnad från synapsen är förbindelseutrymmet öppet mot det extravaskulära utrymmet; det pre-junktionella frisättningsstället saknar de särskiljande egenskaperna hos den presynaptiska aktiva zonen och frisättningen av de lösliga transmittorerna; och post junctional receptorer inkluderar metabotropa receptorer eller långsammare verkande jonotropa receptorer .
Nästan alla vävnader som uppvisar nära kopplingsneurotransmission visar också bred junctional neurotransmission. Sålunda har bred förbindelseöverföring beskrivits i många glatta muskler såsom sädesledaren , urinblåsan, blodkärlen, tarmen såväl som nervsystemen inklusive ENS, autonoma ganglier och CNS.
Kontroll av gastrointestinala (GI) rörelser av enteriska motoneuroner är avgörande för ordnad bearbetning av mat, absorption av näringsämnen och eliminering av avfall. Neuroeffektorövergångar i tunica muscularis kan bestå av synaptisk-liknande anslutningar med specialiserade celler, och bidrag från flera celltyper i integrerade post-junctionala svar. Interstitialceller från Cajal (ICC) – icke-muskulära celler av mesenkymalt ursprung – föreslogs som potentiella mediatorer i motorisk neurotransmission. Neuromuskulära förbindelser i glatt muskulatur i GI kan återspegla innervering av, och post-junctional respons i, alla tre klasserna av post-junctional celler. Transduktion av signaler från signalsubstanser av ICC-celler och aktivering av jonkonduktanser skulle utföras elektroniskt via gap junctions till omgivande glatta muskelceller och påverka vävnadernas excitabilitet.
Upptäckt
I det perifera nervsystemet upptäcktes lokal förbindelseöverföring i slutet av 1960-talet och början av 1970-talet. Fram till dess ansågs all kemisk neurotransmission involvera synapser och innerveringar ansågs synonyma med förekomsten av en synaps. Senare observerades det att vid neuromuskulära knutpunkter i glatt muskulatur i tarmen och andra perifera autonoma neuroeffektorövergångar, sker neurotransmission i frånvaro av några synapser och det föreslogs att vid dessa platser involverade neurotransmission icke-synaptisk överföring. Följaktligen släpper nervändarna sina neurotransmittorer i extracellulärt utrymme på ett sätt som liknar parakrin sekretion . Målceller som påverkas av en lokalt frisatt sändare trots att de är belägna flera hundra till tusentals nanometer bort från utsläppsplatsen anses vara innerverade.
Åderbråckaxonerna visualiserades först för adrenerga terminaler med användning av fluorescenshistokemi som beskrevs av Falck och kollegor.
Dessa åderbråckaxoner liknar strängar av pärlor med varicositeter 0,5–2,0 μ i diameter och 1 till 3 μ i längd och åtskilda av inter-varikositetsaxon 0,1 till 0,2 μ i diameter. Varikositeterna förekommer med 2–10 μm intervaller och man har uppskattat att ett enda adrenergt axon kan ha över 25 000 varicositeter på sin terminala del. Det finns också två typer av kontakter. Dessa kontakter kallas stora respektive små kontakter. I de stora kontakterna var de nakna varicositeterna och de glatta musklerna separerade med ~60 nm och i de små kontakterna var de två separerade med ~400 nm. Totalt sett kan icke-synaptiskt förbindelseutrymme mellan det neurala frisättningsstället och de post-junctionala receptorerna uppvisa varierande grader av separation mellan frisättningsstället på den pre-junctionala nervterminalen och de post-junctionala receptorerna på målcellen.
Upptäckten av NANC-hämmande och excitatorisk överföring samt det faktum att sådan överföring måste anses ske till glatta muskelceller kopplade samman i en elektrisk Autonoma postganglioniska nerver slutar i system syncytium och att den excitatoriska NANC-överföringen av kollaterala grenar, var och en av som besitter av ordningen ger upphov till en kalciumberoende aktionspotential .
Forskning
Neuromuskulära förbindelser i gastrointestinala (GI) glatta muskler kan återspegla innervering av, och post-junctional respons i, alla tre klasserna av post-junctional celler. Transduktion av signaler från signalsubstanser av ICC-celler och aktivering av jonkonduktanser skulle utföras elektroniskt via gap junctions till omgivande glatta muskelceller och påverka excitabilitet.
Studier utesluter inte möjligheten av parallell excitatorisk neurotransmission till ICC-DMP (deep muscular plexus ) och glatta muskelceller. Olika celler kan använda olika receptorer och signalmolekyler. ICC är innerverade och sändare når tillräckligt hög koncentration för att aktivera post-junctional signalvägar i ICC. Om ICC är viktiga mellanhänder i motorisk neurotransmission, kan förlust av dessa celler minska kommunikationen mellan det enteriska nervsystemet och glattmuskelsyncytium, vilket resulterar i minskad neural reglering av motilitet.
I banbrytande studier visades det otvetydigt att innerveringen av glatt muskulatur sker genom åderbråck. Men det var inte förrän elektronmikroskopets tillkomst som vi kunde ge oss en heltäckande bild av förhållandet mellan dessa åderbråckändar och glatt muskulatur.
Förutom aktivering av K+-kanaler av NO , har vissa författare föreslagit att Ca2+-aktiverade Cl−-kanaler, som är aktiva under basala förhållanden, kan undertryckas som en del av det post-junctionella svaret på NO. Dessa studier utesluter inte möjligheten av parallell excitatorisk neurotransmission till ICC-DMP och glatta muskelceller. Olika celler kan använda olika receptorer och signalmolekyler. Dessa fynd visar att ICC är innerverat och att sändare når tillräckligt hög koncentration för att aktivera post-junctional signalvägar i ICC. Det finns ingen anledning att a priori anta att svar på neurotransmittorer som frigörs från neuroner och exogena transmittorsubstanser förmedlas av samma celler, receptorer eller post-junctional (transduktion) signalvägar. Neurotransmittorer som frigörs från åderbråck kan vara rumsligt begränsade till specifika populationer av receptorer, medan transmittorer som läggs till organbad kan binda till receptorer på en mängd olika celler.
Struktur och funktion
Icke-synaptisk transmission är karakteristisk för autonoma neuroeffektorövergångar. De väsentliga egenskaperna är att: de terminala delarna av autonoma nervfibrer är åderbråck och rörliga; sändare frigörs från åderbråck på olika avstånd från effektorcellerna; och medan det inte finns någon strukturell post-junctional specialisering på effektorceller, ackumuleras receptorer för neurotransmittorer på cellmembranen vid nära knutpunkter. Förutom glatt muskulatur involverar autonom neural kontroll av immun-, epitel- och endotelceller också ickesynaptisk överföring. Släta muskeleffektorer är buntar snarare än enstaka celler, som är sammankopplade med gap junctions som tillåter elektrotonisk spridning av aktivitet mellan celler. Många glatta muskelceller i ett tvärsnitt genom ett muskelknippe visar områden med mycket nära anliggning mot intilliggande celler där konnexiner bildar förbindelser mellan cellerna. Till skillnad från i hjärtmuskeln, där gap junctions är begränsade till ändarna av hjärtmyocyter, uppträder glatt muskel gap junctions längs med muskelcellernas längd såväl som mot deras ändar. Det finns små buntar med tre till sju åderbråck, delvis eller helt omslutna av Schwann-cellshylsan, både på muskelytan och i kroppen av glatta muskelknippen. Dessutom kan enstaka åderbråck-axoner hittas på ytan och i muskelknippena, och avskiljas från Schwann-celler i området för apposition mellan åderbråck och glatta muskelceller.
Den aktiva zonen av individuella sympatiska varikositeter, avgränsad av en hög koncentration av syntaxin, upptar ett område på pre-junctional membranet på cirka 0,2 μm 2 ; detta ger ett förbindelsegap mellan den pre-junctional aktiva zonen och post-junctional membran som varierar mellan ca 50 och 100 nm. Det post-junctional membranet under varicositeten kan ha en lapp på cirka 1 μm 2 av purinerga P2X1-receptorer i hög densitet, även om detta inte alltid är fallet. En nervimpuls ger upphov till en övergående ökning av kalciumkoncentrationen i varje åderbråck, främst på grund av öppnandet av kalciumkanaler av N-typ, såväl som en mindre ökning i intervarikosområdena. Sannolikheten för utsöndring från en varikositet kan bero på antalet sekretosomer som varicositeten har, där en sekretosom är ett komplex av syntaxin , synaptotagmin , en kalciumkanal av N-typ och en synaptisk vesikel.
En mångfald sändare utnyttjas av autonoma nerver, och samtransmission sker, ofta involverande synergistiska effekter av samtransmittorerna, även om pre- och post-junctional neuromodulering av neurotransmittorfrisättning också äger rum. Samöverföring utan co-lagring sker i parasympatiska nerver, där terminaler som färgas för den vesikulära acetylkolintransportören också kan innehålla kväveoxidsyntas, vilket tyder på att de frisätter NO som en gasformig neurotransmittor.
Neuroeffector Ca 2+ transienter (NCT) har använts för att detektera den paketerade frisättningen av neurotransmittorn ATP som verkar på post-junctional P2X-receptorer för att orsaka Ca 2+ -inflöde. ATP som frisätts från åderbråck moduleras av den samtidiga frisättningen av noradrenalin som verkar på åderbråckorna genom α2-adrenoceptorer för att minska inflödet av kalciumjoner som åtföljer nervimpulsen. NCT kan också användas för att detektera de lokala effekterna av noradrenalin genom dess α2-adrenoceptor-medierade pre-junctional autoinhiberande effekter på nervterminal Ca 2+ koncentration och sannolikheten för exocytos (mätt genom att räkna NCT). Det finns bevis för att exocytos från sympatiska varikositeter beror på deras historia och att frisättningen av ett paket ATP tillfälligt undertrycker (eller förutsäger övergående undertryckande av) efterföljande frisättning. Fattigdomen hos NCTs som inträffar inom 5s från varandra indikerar att exocytos från en åderbråck övergående undertrycker sannolikheten för frisättning från den varikositeten. Detta kan uppstå genom autoinhibering (genom pre-junctional verkan av noradrenalin eller puriner) eller på grund av en övergående brist på vesiklar som är lätt tillgängliga för frisättning.
ATP- frisättning (därav noradrenalinfrisättning, om det finns strikt corelease) är mycket intermittent vid dessa korsningar (Brain et al. 2002), med en sannolikhet att en given aktionspotential kommer att framkalla frisättningen från en given varikositet på endast 0,019. Om det finns n varicositeter inom diffusionsintervallet för en viss varicositet, kan vi överväga antalet sådana varicositeter som kan behöva finnas för att i genomsnitt (med P =0,5 för att ge medianvärdet) neurotransmittor kommer att frigöras lokalt. Under ett femimpulståg, förutsatt att den sista impulsen i tåget inte kan autoinhibera Ca 2+ -inflödet under tåget, kan väntevärdet på n hittas genom att lösa [(1 − 0,019) 4n ] =(1 − 0,5) , dvs sannolikheten för att det inte blir någon lokal frisättning, givet n varikositeter inom diffusionsintervallet. Detta är n = [ln(0,5)/ln(0,981)]/4, eller n≈9. Om densiteten av varicositeter är runt 2,2 per 1000 μm 3 bör detta antal varicositeter förekomma inom ett medelområde (radie) på ca 10 μm (notera att inom en sådan radie finns en vävnadsvolym på ca 4200 μm 3 ) . Därför, även i närvaro av mycket intermittent noradrenalinfrisättning, skulle man förvänta sig att den genomsnittliga varicositeten i detta organ skulle vara inom 10 μm från ett frigjort paket med noradrenalin någon gång under ett femimpulsstimuleringståg (exklusive den sista impulsen).
Junctional transmission mäts i sekunder till minuter. Tidsförloppet för korsningspotentialen har delats upp i två mest frekvent observerade tidsförlopp som representerar "nära" och "vida" korsningsöverföringar. Den "nära" korsningstransmissionen är associerad med snabb korsningspotential och den "breda" korsningstransmissionen är associerad med långsam korsningspotential. De långsamma elektriska potentialerna når en topp på cirka 150 ms och avtar sedan med en tidskonstant mellan 250 och 500 ms. Dessa svar varar vanligtvis flera sekunder till minuter och kan vara depolariserande och exciterande, eller hyperpolariserande och hämmande, och har kallats långsam EJP respektive långsam IJP.
Mellanliggande celler av Cajal
Under de senaste 20 åren har många studier gett bevis för att Interstitialceller från Cajal (ICC): (i) fungerar som pacemakerceller med unika jonströmmar som genererar elektriska långsamma vågor i GI-muskler; (ii) tillhandahålla en väg för aktiv långsam vågutbredning i GI-organ; (iii) uttrycker receptorer, transduktionsmekanismer och jonkonduktanser som tillåter dem att förmedla post-junctional respons på enterisk motorisk neurotransmission; (iv) reglera glatt muskelexcitabilitet genom att bidra till vilopotential och påverka syncytialkonduktans; och (v) uppenbara sträckreceptorfunktioner som reglerar excitabilitet och reglerar långsamvågsfrekvens.
Om denna kanal är öppen, reflekteras konduktansförändringar i cellen i glatt muskulatur; post-junctional integrerade svar utlöses av neuroeffektor junctions och interstitialceller.
Baserat på anatomisk placering och funktion har två huvudtyper av ICC beskrivits: myenterisk ICC (ICC-MY) och intramuskulär ICC (ICC-IM). ICC-MY finns runt myenteric plexus och tros vara pacemakerceller för långsamma vågor i de glatta muskelcellerna. Kalciumavbildningsstudier i tjocktarmen har visat att ICC-MY innerveras av nitrerga och kolinerga nervterminaler, även om kontakternas natur inte har definierats väl. ICC-IM ligger mellan de glatta muskelcellerna. Enteriska nerver har rapporterats ta synaptiska kontakter med ICC-IM. Dessa kontakter inkluderar områden med elektrontät fodring på den inre aspekten av varicosity-membranet utan någon postsynaptisk densitet på ICC-membranet. Sådana kontakter rapporterades inte mellan nerverna och de glatta musklerna. Om ICC är viktiga mellanhänder i motorisk neurotransmission, kan förlust av dessa celler minska kommunikationen mellan det enteriska nervsystemet och glattmuskelsyncytium, vilket resulterar i minskad neural reglering av motilitet.
Klassiska excitatoriska och hämmande neurotransmittorer koncentreras och frigörs från neurovesiklar belägna i enteriska nervterminaler eller åderbråck i motoriska nerver, medan kväveoxid troligen syntetiseras de novo när kalciumkoncentrationen ökar i nervterminalerna vid membrandepolarisering . Enteriska nervterminaler gör intima synapser med ICC-IM, som är belägna mellan nervterminalerna och närliggande glatta muskelceller. ICC-IM spelar en avgörande roll vid mottagning och transduktion av kolinerg excitatorisk och nitrergisk hämmande neurotransmission. ICC-IM bildar gap junctions med glatta muskelceller och post-junctional elektriska svar som genereras i ICC leds till glatt muskel syncytium. Genom denna kontakt kan ICC reglera de neuromuskulära svaren som observeras i hela mag-tarmkanalen. Nya morfologiska bevis med användning av anterograda spårningsmetoder har visat nära anknytning mellan vagala och spinala afferenter och ICC-IM i magväggen (Fig. 5) och deras frånvaro hos muterade djur som saknar ICC-IM stöder också en roll för ICC-IM som möjliga integratorer för in-series stretch-beroende förändringar i detta organ.